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Moussaoui, Nabila. Effets d'un épisode de séparation maternelle sur l'intégrité de la barrière intestinale et sur le transcriptome hépatique chez le nouveau-né

Moussaoui, Nabila (2014). Effets d'un épisode de séparation maternelle sur l'intégrité de la barrière intestinale et sur le transcriptome hépatique chez le nouveau-né.

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Résumé en francais

Aujourd'hui, de plus en plus d'études épidémiologiques témoignent que des facteurs environnementaux apparaissant tôt dans la vie peuvent influencer le développement de l'enfant, jusqu'à le prédisposer à développer plus tard dans la vie des maladies chroniques, d'ordre métaboliques ou encore auto-immunes. Pour l'intestin de nombreuses études chez l'animal ont mis en lumière l'importance de la présence maternelle au cours des premiers jours de vie dans l'apparition à l'âge adulte de pathologies spécifiques, tels que des troubles fonctionnels digestifs, comme le syndrome de l'intestin irritable (SII). Un modèle expérimental de stress de séparation maternelle (SM) chronique s'est alors développé, permettant de mimer les symptômes associés au SII tels qu'une altération du transit intestinal, une augmentation de la perméabilité intestinale ainsi qu'une hyperalgésie viscérale. . Les défauts de barrière intestinale sont associés à une altération persistante de l'axe corticotrope et à l'action de médiateurs du stress au niveau du côlon. Toutes ces observations ont conclu qu'une SM chronique durant la période postnatale pouvait avoir des effets délétères favorisant le passage incontrôlé de bactéries vers les organes systémiques et aboutissant à un état de micro inflammation. Alors que toutes ces manifestations ont essentiellement été décrites chez l'adulte, aucune étude n'a en retour considéré l'impact immédiat du stress accompagnant la SM chez le nouveau-né, quand celui-ci présente une barrière intestinale et des fonctions hépatiques en cours de maturation, donc sensibles à de nombreux facteurs environnementaux. C'est d'autant plus le cas chez le nouveau-né prématuré qui présente une vulnérabilité plus élevée, car plus sensible à l'action des glucocorticoïdes (GC) qui participent à la maturation des fonctions intestinales, en particulier dans le côlon. De plus, aucune étude ne s'est intéressée aux effets de la SM sur le développement des fonctions hépatiques, alors qu'elles s'établissent en lien étroit avec celui de l'intestin. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé un modèle expérimental de SM chez le rat en utilisant un épisode unique et de courte durée (4 heures) de privation maternelle telle qu'elle est pratiquée en routine lors de la prise en charge d'un nouveau-né dans les services hospitaliers, en particulier chez l'enfant prématuré. Dans l'optique d'en analyser les conséquences selon l'âge de l'individu, nous avons privilégié deux stades de développement chez le rat : 10 jours et 20 jours post-partum. D'après la littérature le rat âgé de 10 jours, constitue un modèle pertinent à plusieurs égards pour l'enfant prématuré, en particulier concernant l'immaturité de son intestin et de ses fonctions de barrière, en plus des fonctions hépatiques. Au 20ième jour post-partum, le jeune rat est à la veille du sevrage et est à un stade de maturité plus avancé, relativement comparable à celui d'un enfant né à terme. A ces deux âges, nous avons déterminé les conséquences immédiates de la SM unique sur la barrière intestinale, en étudiant les paramètres clés tels que la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne, et étendu l'étude à l'impact sur le transcriptome hépatique, une approche sans a priori permettant d'apprécier l'impact global de la SM sur le foie en développement. Les résultats de ses travaux montrent qu'une SM de 4h appliquée une seule fois chez le nouveau-né est bien un facteur de stress, augmentant la corticostéronémie tant pour le jeune rat de 10 jours que pour celui de 20 jours, mais avec des conséquences délétères sur la barrière intestinale essentiellement observées chez le raton de 10 jours. Chez ce dernier, l'impact du stress se traduit par une augmentation de la perméabilité colique aux macromolécules, déjà élevée en conditions basales, et par une translocation bactérienne systémique vers le foie et la rate. Nous avons montré que ces deux effets étaient liés à l'activité de l'enzyme MLCK impliquée dans la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales. En amont, l'augmentation de la perméabilité intestinale était liée à l'action des GC via le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) exprimé dans l'intestin. Une augmentation de la corticostéronémie liée au stress de SM était également observée chez le rat de 20 jours, mais sans pour autant aboutir à des effets délétères sur la muqueuse intestinale. Nous avons constaté que l'intestin du rat de 20 jours était moins sensible à l'action des GC et présentait une faible expression en GR au niveau du côlon en comparaison du rat de 10 jours. Chez ce dernier, les impacts de la SM unique aboutissent également à une modification du transcriptome hépatique, tout particulièrement à une sous-expression de plusieurs gènes impliqués dans la division cellulaire. Ces effets dans le foie sont apparus transitoires et plus subtils que ceux retrouvés au niveau de l'intestin, et dont les éventuelles conséquences fonctionnelles restent à être évalués. Les travaux de cette thèse reposant sur le modèle rat ont révélé des effets délétères de la séparation maternelle sur la barrière intestinale en cours de développement et des effets indépendants et plus subtils sur le transcriptome hépatique. Ces observations révèlent la nécessité de prise en compte du stress de la séparation maternelle, pratiquée en routine chez l'homme et notamment chez l'enfant prématuré sur la santé de l'enfant et plus tard chez l'adulte.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Houdeau, Eric
Martin, Pascal
Ecole doctorale:Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (SEVAB)
laboratoire/Unité de recherche :Toxicologie Alimentaire (TOXALIM), UMR 1331
Mots-clés libres :Stress - Perméabilité intestinale - Séparation maternelle - Translocation bactérienne - Glucocorticoïdes - Foie - Barrière intestinale - Transcriptome
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 May 2014 14:22