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Ruiz, Jérémy. Synthèse d'endopéroxydes analogues des facteurs G et évaluation de leurs propriétés antipaludiques

Ruiz, Jérémy (2013). Synthèse d'endopéroxydes analogues des facteurs G et évaluation de leurs propriétés antipaludiques.

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Résumé en francais

Les peroxydes cycliques tels que les facteurs G présentent des activités antipaludiques contre le Plasmodium falciparum, l'espèce responsable de la majorité des cas de décès dus au paludisme. Dans l'optique de développer de nouveaux antipaludiques dérivés des facteurs G, de nouveaux peroxydes cycliques analogues cyclopropyles du facteur G3, de nouveaux peroxydes tricycliques pontés et des molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine, ont été synthétisés. Les peroxydes cycliques ont été synthétisés par autoxydation. Cette réaction s'effectue via une addition d'oxygène triplet sur un précurseur diénol. Ces précurseurs sont obtenus par une procédure modifiée de type Knoevenagel en deux étapes à partir des di- et tri-cétones correspondantes. Les analogues cyclopropyles du G3 et les peroxydes tricycliques pontés ont présenté des activités in vitro faibles contre la souche 3D7 sensible à la chloroquine et la souche W2 résistante à la chloroquine de Plasmodium falciparum. Dans le but d'identifier les mécanismes qui ont lieu après le transfert électronique du pont peroxyde O-O et sa rupture homolytique, la réduction par le Fe(II) de l'endoperoxyde méthylé analogue cyclopropyle du facteur G3Me a été étudiée. La recombinaison intramoléculaire et la polymérisation sont les principaux mécanismes observés et peuvent expliquer la faible activité antipaludique de l'analogue cyclopropyle du facteur G3Me. Les molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine ont été obtenues selon deux voies de synthèse : par autoxydation des précurseurs contenant le motif quinoléine ou par couplage du peroxyde cyclique avec un dérivé 7-chloro-4-aminoquinoléine. Les molécules hybrides ont présenté des activités antipaludiques intéressantes, inférieures au micromolaire. La molécule hybride la plus active, obtenue par couplage, possède des activités antipaludiques de l'ordre de 10 nM.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andres-Barres, Christiane
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Synthèse multi-étapes - Péroxydes cycliques - Mécanismes radicalaires - Paludismes - Molécules hybrides
Sujets :Chimie
Déposé le :23 Jun 2014 11:40