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Planès, Rémi. La protéine Tat du VIH-1 active la voie TLR4 : effets sur l'expression des facteurs immunosuppressifs IL-10, PD-L1 et IDO

Planès, Rémi (2013). La protéine Tat du VIH-1 active la voie TLR4 : effets sur l'expression des facteurs immunosuppressifs IL-10, PD-L1 et IDO.

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Résumé en francais

Au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) on observe une augmentation progressive de l'expression des molécules inhibitrices du système immunitaire (IL-10, PD-L1 et IDO) principalement par les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) telles que les cellules dendritiques (DCs). Ces molécules agissent négativement sur la réponse immunitaire anti-VIH et sont associées à la persistance du virus et à l'évolution de la maladie vers le stade SIDA. Une des protéines virales impliquée dans ce mécanisme est la protéine Tat. En plus de son rôle direct dans la transactivation du génome viral, Tat est sécrétée par les cellules infectées et se retrouve à des concentrations de l'ordre du nanomolaire dans le sérum des patients. Dans la circulation, Tat interagit avec les cellules immunitaires et module l'expression de nombreux facteurs incluant des facteurs immunosuppressifs. Les travaux précédents du laboratoire, ont montré que Tat agit au niveau membranaire, par son domaine N-terminal 1-45, afin de stimuler l'expression des cytokines pro-inflammatoires TNF-a, et immunosuppressives IL-10 par les monocytes et les macrophages humains. Plus récemment, la recherche du récepteur membranaire recruté par Tat a permis de mettre en évidence l'implication du TLR4/MD2 dans l'interaction avec Tat. Objectifs : Mon projet de thèse qui s'inscrit dans la continuité des travaux du laboratoire a pour objectif 1) de caractériser davantage le rôle du TLR4 comme récepteurs de Tat en utilisant une approche basée sur des modèles murins invalidés (KO) pour le TLR4 ou ses partenaires moléculaires (CD14, MD2, MyD88, TRIF) 2) d'étudier l'effet de la protéine Tat et de son interaction avec le TLR4 sur la modulation de la fonction des DCs incluant : la production de cytokines, la maturation, l'expression des facteurs immunosuppressifs et la capacité à activer/inhiber les lymphocytes T. Résultats : L'utilisation du modèle de souris KO nous a permis de confirmer le rôle central du TLR4/MD2 comme récepteur de la protéine Tat ainsi que de mieux comprendre le mécanisme moléculaire mis en jeu par Tat pour induire la production de l'IL-10 et du TNF-a impliquant le TLR4 mais également les cofacteurs CD14 et MD2 ainsi que l'activation des deux voies de signalisation MyD88 et TRIF dépendantes. L'étude des effets de l'interaction Tat-TLR4 sur la modulation de la réponse immunitaire des DCs nous a permis de montrer que i) Tat induit la production des cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-12 et des IFN-a et IFN-? en plus de l'IL-10 et du TNF-a ; ii) Tat induit la maturation des DCs en augmentant l'expression de CD83, CD80, CD86 ; iii) Tat stimule l'expression des facteurs immunosuppressifs IL-10, PD-L1 et IDO associées à une inhibition de la prolifération des LT ; iv) l'ensemble de ces effets sont abolis ou inhibés en bloquant l'interaction Tat-TLR4. Conclusions : Nos résultats suggèrent que le VIH-1, par l'intermédiaire de sa protéine Tat, détourne le TLR4 à la surface des CPA pour induire la production de facteurs pro-inflammatoires et stimuler l'expression des molécules immunosuppressives directement associées à la perte de fonction du système immunitaire. Il n'est donc pas exclu que Tat, à cause de son expression précoce, contribue à instaurer un état immunosuppressif très tôt après l'infection et serait aussi impliquée dans l'affaiblissement du système immunitaire et la persistance virale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bahraoui, Elmostafa
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :VIH-1 - Tat - TLR4 - IL-10 - PD-L1 - Indoleamine 2,3 - Dioxygenase - Cellules dendritiques - Imunossupression
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :30 Jun 2014 10:22