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Dance, Marie. Nouveaux mécanismes d'activation des voies Ras/MAPK et P13K par GAB1 en aval des récepteurs à activité tyrosine kinase : exemple des récepteurs de l'EGF et du VEGF

Dance, Marie (2007) Nouveaux mécanismes d'activation des voies Ras/MAPK et P13K par GAB1 en aval des récepteurs à activité tyrosine kinase : exemple des récepteurs de l'EGF et du VEGF.

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Résumé en francais

Nos travaux se sont centrés sur l'étude des voies de signalisation mises en place par la cellule en aval de deux récepteurs à activité tyrosine kinase intrinsèque (RTK), le récepteur de l'EGF (Epidermal Growth Factor) et le récepteur du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Deux voies de signalisations semblent prépondérantes dans l'activité biologique du VEGFR et de l'EGFR : la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase) et la voie Ras/MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). Non seulement ces récepteurs et les signalisations associées contrôlent de nombreux processus cellulaires fondamentaux essentiels à l'homéostasie tissulaire mais se retrouvent aussi respectivement impliqués dans un grand nombre de tumeurs solides et dans le processus d'angiogenèse tumorale. Ainsi, comprendre la signalisation induite par ces 2 récepteurs permettrait sûrement d'identifier de nouvelles cibles pouvant être utilisée en thérapie anti-cancéreuse. Dans un premier temps, nous avons montré que la protéine adaptatrice Gab1 était phosphorylée en réponse au VEGF, s'associait alors à PI3K et jouait un rôle majeur dans son activation. Nous avons donc permis l'identification de Gab1 comme étant un relais essentiel entre le VEGFR et l'activation de PI3K, lien qui était jusqu'à présent mal connu. Nos résultats suggèrent de plus que ce module VEGFR/Gab1/PI3K pourrait jouer un rôle majeur dans la migration des cellules endothéliales, processus généralement associé à l'angiogenèse tumorale. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au rôle de PI3K dans l'activation de la voie Ras/MAPK en réponse à l'EGF. En effet, il a été montré que PI3K pouvait intervenir ou pas dans l'activation de Ras/MAPK, sans que d'explications à ces différences aient été fournies. Nous avons montré que la dépendance de la voie Ras/MAPK vis-à-vis de PI3K en réponse à l'EGF observée dans divers modèle cellulaire était en fait conditionnée par le mode de recrutement de Gab1 et de la phosphatase SHP-2 (SH2 domain-containing tyrosine phosphatase), indispensables à l'activation des MAPK en aval de la plupart des RTK. Nos résultats montrent que, lorsque beaucoup de molécules d'EGFR sont mobilisées, le module Gab1/SHP2 est recruté auprès du récepteur par l'intermédiaire de la protéine adaptatrice Grb2. Cependant, lorsque peu de molécules d'EGFR sont engagées, le module Gab1/SHP2 est recruté grâce au domaine PH de Gab1 ayant une affinité particulière pour les produits de PI3K, permettant ainsi le recrutement de molécules additionnelles de Gab1 et donc une activation efficace des MAPK. De plus, nous avons remarqué que ce mécanisme de recrutement de Gab1/SHP-2 pouvait être mis en place dans des cellules tumorales traitées par des inhibiteurs de l'EGFR, notamment, des lignées de glioblastomes, permettant donc une activation de la voie Ras/MAPK malgré l'inhibition de l'EGFR. Ainsi, la mise en jeu de ce mécanisme compensatoire de recrutement de Gab1 pourrait expliquer le phénomène de résistance aux traitements anti-EGFR souvent observé dans ces tumeurs. Ainsi, l'ensemble de nos résultats a permis d'identifier Gab1 comme une protéine centrale dans l'activation des voies de signalisation induite par l'EGFR et le VEGFR, faisant de cette protéine une potentielle cible thérapeutique de par son intervention, à la fois dans la prolifération de la cellule tumorale par l'EGFR, mais aussi l'angiogenèse associée à la tumeur par le VEGF.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Raynal, Patrick
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Gab1 - PI3K - Ras/MAPK - Shp2 - signalisation - angiogenèse - EGF - VEGF
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :25 Aug 2008 16:33