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Rancoule, Chloé. Obésité, fibrose du tissu adipeux, gluco-intolérance : un nouveau médiateur lipidique impliqué, l'acide lysophosphatidique

Rancoule, Chloé (2013). Obésité, fibrose du tissu adipeux, gluco-intolérance : un nouveau médiateur lipidique impliqué, l'acide lysophosphatidique.

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Résumé en francais

L'acide lysophosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique agissant via des récepteurs spécifiques (LPAR) et produit par une lysophospholipase D sécrétée par différents tissus: l'autotaxine (ATX). Chez l'Homme comme chez la souris, l'expression de l'ATX dans le tissu adipeux est augmentée en situation d'obésité. Nos travaux ont mis en évidence que chez l'Homme, cette surexpression se retrouve uniquement dans les dépôts viscéraux tandis que chez la souris l'ATX est surexprimée à la fois dans les dépôts sous-cutanés et viscéraux, ce qui se traduit par une augmentation des taux de LPA plasmatiques. Nous avons également montré grâce à un modèle de souris invalidées pour le gène codant l'ATX dans l'adipocyte (F-ATX KO) que l'augmentation de l'expression de l'ATX dans l'adipocyte est responsable de l'augmentation des taux plasmatiques de LPA en situation d'obésité. Nous avons ensuite mis en évidence, que sous régime obésogène, la masse adipeuse des souris F-ATX KO augmente de façon plus importante que celle des souris sauvages. Ces résultats ont été confirmés par l'utilisation d'un antagoniste pharmacologique des LPA1R et LPA3R, le Ki16425. L'ensemble des données obtenues par ces approches suggèrent que l'axe ATX/LPA constitue un frein physiologique à l'expansion du tissu adipeux. De façon surprenante, chez les F-ATX KO comme chez les souris traitées au Ki16425, l'inhibition de l'axe ATX/LPA s'accompagne d'une amélioration de la tolérance au glucose. Le traitement au Ki16425 améliore également la tolérance à l'insuline, induit une augmentation du nombre des ilots pancréatiques et un meilleur stockage du glucose dans le muscle et le foie des animaux traités. A l'inverse, augmenter la signalisation LPA via l'injection aigue de LPA chez la souris induit une gluco-intolérance en bloquant la sécrétion d'insuline induite par le glucose, via un effet direct sur les îlots de Langerhans. Nos résultats montrent donc que le LPA agit de manière délétère sur la prise en charge du glucose dans l'organisme. Dans la dernière partie de cette thèse, nous nous sommes intéressé à la fibrose du tissu adipeux associée à l'obésité. Le LPA étant décrit comme un facteur pro-fibrosant au niveau de plusieurs autres organes, nous avons bloqué son action (Ki16425) chez des souris massivement obèses (db/db). Ce traitement réduit significativement la fibrose. L'effet pro-fibrosant du LPA est retrouvé au niveau d'explants de tissu adipeux humain et semble être dépendant de l'activation du facteur de transcription HIF1a. Nos travaux suggèrent ainsi que le LPA participe à la fibrose du tissu adipeux retrouvée en situation d'obésité. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse identifie le LPA comme une lipokine délétère et font donc de l'axe ATX/LPA une cible de choix pour le traitement de troubles associés à l'obésité tels que la fibrose du tissu adipeux et l'intolérance au glucose.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Saulnier Blache, Jean-Sébastien
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Obésité - Fibrose - Tissu adipeux - Gluco-intolérance - Insulino-résistance - Acide lysophosphatidique - Autotaxine - Ki16425
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :29 Sep 2014 09:36