LogoLogo

Benard, Marie-Carole Mélinda. Conséquences de l'infection à cytomégalovirus sur le placenta humain

Benard, Marie-Carole Mélinda (2014). Conséquences de l'infection à cytomégalovirus sur le placenta humain.

[img]
Preview
PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
5Mb

Résumé en francais

Le Cytomégalovirus humain (HCMV) est un membre de la famille des Herpesviridae. L'infection congénitale à HCMV, avec une incidence de 0.2-2% des naissances vivantes est la première cause d'atteintes neurosensorielles acquises. La transmission materno-fœtale du virus est transplacentaire, hématogène. Le placenta est toujours infecté avant le fœtus et est le siège d'une véritable pathologie qui associe des phénomènes de villite, de fibrose et de nécrose. Elle est peu décrite, notamment en ce qui concerne le mécanisme physiopathologique qui la sous-tend. Notre travail a eu pour objectif de caractériser l'environnement placentaire au cours de l'infection à HCMV. Dans un premier temps, nous avons mis en place un modèle d'histoculture de tissus placentaires. En effet, l'étude de l'infection placentaire sur des modèles animaux est rendu difficile compte tenu de la spécificité d'espèce du HCMV et des particularités anatomiques du placenta humain. Par ailleurs, les modèles in vitro repose essentiellement sur des lignées cellulaires ou des cultures de cytotrophoblastes primaires. Notre modèle, nous a permis d'infecter ex vivo des explants placentaires par une souche clinique de HCMV, le VHL/E et d'étudier ce système complexe sur une durée de 21 jours sans altération anatomique ou fonctionnelle du placenta (Lopez H, Benard M, Davrinche C, Casper C et al.Novel model of placental tissue explants infected by cytomegalovirus reveals different permissiveness in early and term placentae and inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase activity. Placenta. 2011 Jul;32(7):522-30.) Nous avons ensuite utilisé notre modèle afin d'étudier la pathologie placentaire induite par l'infection à HCMV et en premier lieu la villite. Cette villite est un infiltrat lymphomonocytaire classiquement décrit comme associé à l'infection placentaire à HCMV et susceptible d'être impliqué dans la transmission materno-fœtale. Les mécanismes conduisant à cette villite sont inconnus. A partir de placentas infectés in vivo, ex vivo et de cultures d'HUVECs (cellules endothéliales de veines ombilicales humaines), nous avons montré que le HCMV activait la voie des leucotriènes (LT) et plus précisément la 5-lipoxygénase (5-LO) surtout au niveau des cellules endothéliales chorioniques. La 5-LO est la principale enzyme responsable de la synthèse de LTB4, une puissante chémokine, à l'origine d'une inflammation. Notre étude a montré que la voie des leucotriènes est possiblement impliquée dans les mécanismes à l'origine de la villite (article soumis) Dans un troisième temps, compte tenu de la place des cellules endothèliales à la fois dans le cycle réplicatif du HCMV et dans la constitution de la villite, nous avons étudié l'impact de l'infection à HCMV sur la microvascularisation placentaire. Lors de l'infection à HCMV, nous avons observé une diminution significative de l'expression de CD34, un marqueur de surface présent sur les cellules endothéliales. Cette diminution de la microvascularisation a pu être rattachée à un défaut de migration des cellules endothéliales. Cette anomalie de migration est en rapport avec un stress oxydatif significativement augmenté et une sécrétion très importante d'interleukine-6 (IL-6). Notre étude a permis de mettre en avant le rôle des cellules endothéliales dans la pathologie placentaire provoquée par le HCMV. (manuscrit) Au total, en mettant en place une méthode d'histoculture d'explants placentaires, nous avons étudié le placenta infecté par le HCMV. Nous avons montré que le HCMV est responsable d'une pathologie placentaire avec un remodelage tissulaire, principalement une villite, associée à une activation de la voie des leucotriènes (5-LO/LTB4). Nous avons aussi montré la diminution de la microvascularisation placentaire lors de l'infection, associée à un stress oxydatif et une sécrétion importante d'IL-6.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Casper, Charlotte
Davrinche, Christian
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Cytomégalovirus - Histoculture - Villite - 5-LO - LTB-4 - IL-6 - Cellules endothéliales
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :27 Oct 2014 09:29