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Oukessou, Mohamed. Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés

Oukessou, Mohamed (2014). Synthèse, dérivation et évaluation de pharmacophores hybrides Alcynyl-TriAzolyCarbinols N-glycosylés.

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Résumé en francais

La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Chauvin, Remi
El Hadrami, El Mestafa
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241 ; Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d’Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Alcools propargyliques - Alcényl-alcynylcarbinols - Azotures de glycosyle - Carbénium - Catalyse au cuivre - Cation trityle - Chimie clic - Chimie des sucres - Cycloaddition dipolaire-1,3 - Dialcynylcarbinols - Eponge marine - Inhibition enzymatique - Pétrosiacétylènes - Pharmacophores - Réaction de Huisgen - Triazoles 3
Sujets :Chimie
Déposé le :17 Nov 2014 10:47