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Rouzaud-Laborde, Charlotte. Système sérotoninergique et cœur : aspect fondamentaux et modifications dans la cardiopathie du rétrécissement aortique chez l'homme

Rouzaud-Laborde, Charlotte (2013). Système sérotoninergique et cœur : aspect fondamentaux et modifications dans la cardiopathie du rétrécissement aortique chez l'homme.

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Résumé en francais

La sérotonine est une monoamine biogène, largement décrite et étudiée pour sa synthèse et ses effets au niveau du système nerveux central (SNC). Elle est synthétisée en deux étapes enzymatiques grâce à une hydroxylase du tryptophane (Tph) et la décarboxylase des acides aminés aromatiques (LAAD). Au sein du SNC, l'enzyme présente est la Tph2; en périphérie, la sérotonine est synthétisée massivement au niveau des cellules entérochromaffines intestinales par la Tph1, puis elle est stockée dans les granules plaquettaires. De récents travaux ont montré que cette sérotonine n'avait pas uniquement ces deux lieux de synthèse mais également, les deux enzymes ont été retrouvées dans d'autre type tissulaire comme l'os et le poumon. La première partie de ce travail a été la mise en évidence d'une synthèse intracardiaque de sérotonine. Par des approches in vitro et in vivo nous avons montré la présence de la LAAD dans l'endothélium vasculaire cardiaque et son rôle dans la synthèse locale de sérotonine. Le taux de sérotonine synthétisée de novo dans le tissu cardiaque aurait un rôle dans la phosphorylation d'une synthétase de l'oxyde nitrique (NOS) et dans la libération de NO, puissant agent vasodilatateur. Par conséquent, la LAAD endothéliale et la sérotonine cardiaque sembleraient avoir un rôle dans la régulation physiologique de la fonction cardiaque. La deuxième partie de ce travail a consisté à étudier le rôle et l'influence de la sérotonine dans l'hypertrophie cardiaque par surcharge de pression ventriculaire chez le rongeur grâce au modèle de constriction de l'aorte transverse (TAC), et chez l'Homme dans la pathologie du rétrécissement aortique (RAo). * Les expérimentations animales ont été menées chez des souris génétiquement invalidées pour la Tph1. Ces animaux, déficients en sérotonine circulante libre et plaquettaire, ont subi une TAC et l'obstacle à l'éjection du sang a provoqué une surcharge ventriculaire gauche et une hypertrophie cardiaque. Les mesures des paramètres fonctionnels, réalisées par échocardiographie, analyse morphométrique, moléculaire et histologique ont montré que la TAC provoque une hypertrophie chez les souris Tph1-/- comme chez les souris sauvages. Cependant, l'hypertrophie évolue vers une cardiopathie dilatative chez les souris Tph1-/-. Ce phénomène, ainsi que la fibrose du muscle cardiaque, peuvent être prévenus lorsque les souris Tph1-/- sont supplémentées par le précurseur de la sérotonine, le 5-HTP. Ces données indiquent que la sérotonine ou son précurseur aurait un rôle dans l'hypertrophie adaptative compensatoire protectrice et limiterait l'évolution vers la cardiomyopathie pathologique. * Le RAo est la valvulopathie la plus fréquente chez l'Homme adulte et à fortiori chez la personne âgée. Cette pathologie met en place des phénomènes de fibrose et de calcification de la valve aortique ce qui constitue un obstacle à l'éjection du sang par le ventricule gauche, le plus souvent l'issue est l'insuffisance cardiaque. La dernière partie de ce manuscrit présente les résultats de la recherche biomédicale SERAOPI. Dans cette étude, 15 volontaires sains et 30 patients atteints de RAo de sévérité variable, ont été inclus. Une échocardiographie et des dosages des taux de sérotonine plasmatique artériel radial et aortique pour les patients subissant une coronarographie ainsi que le produit de dégradation de la sérotonine, le 5Hydroxy Indole Acétique Acide (5HIAA) ont été réalisés. Il a également était mesuré les degrés d'activation des plaquettes pour mettre en relation la sérotonine et signer éventuellement l'origine plaquettaire. Les résultats ont démontré que l'activation plaquettaire ainsi que la sérotonine et la 5HIAA plasmatiques ont des niveaux augmentés dans la pathologie du RAo. L'ensemble de ces résultats suggère que la sérotonine, relarguée en partie par les plaquettes et/ou produite par l'endothélium coronarien, participe à la régulation de la fonction cardiaque en situation physiologique et dans l'hypertrophie cardiaque par surcharge de pression ventriculaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Parini, Angelo
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Sérotonine - Cœur - Rétrécissement aortique - Tryptophane hydroxylase 1
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Nov 2014 11:47