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Picault, François-Xavier. Signalisation apeline et adénocarcinomes coliques

Picault, François-Xavier (2013). Signalisation apeline et adénocarcinomes coliques.

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Résumé en francais

L'apeline, ligand endogène du récepteur humain couplé aux protéines G, APJ, est un facteur angiogénique qui accélère la croissance tumorale par un effet paracrine sur la néovascularisation tumorale. Notre équipe a également montré une surexpression du gène de l'apeline dans la moitié des adénocarcinomes coliques. Mon travail de thèse a donc consisté à déterminer le rôle de la signalisation apeline au cours de la carcinogenèse colique. Par des études immunohistochimiques, j'ai confirmé la surexpression de l'apeline au niveau peptidique dans les adénocarcinomes coliques humains. J'ai également montré pour la première fois que cette surexpression de l'apeline se produisait dès le stade adénome. Sur des coupes adjacentes, j'ai observé une co-expression du récepteur APJ dont la cinétique d'apparition est identique à celle de l'apeline. Ces résultats suggèrent l'existence d'une boucle autocrine de l'apeline pouvant intervenir dans la croissance des tumeurs coliques. Pour valider cette hypothèse, nous avons étudié l'expression de l'apeline et de son récepteur dans différentes lignées tumorales coliques humaines. En raison de leur forte expression de l'apeline et d'APJ, les cellules LoVo ont été sélectionnées pour les expériences in vitro. Dans cette lignée, l'apeline induit la phosphorylation d'Akt et l'inhibition de l'adénylyl cyclase, confirmant ainsi la présence d'APJ à la membrane plasmique et sa fonctionnalité. Bien qu'aucun effet n'ait été observé sur la prolifération, l'apeline présente clairement des propriétés anti-apoptotiques. En effet, les différents fragments d'apeline protègent les cellules LoVo de la mort cellulaire induite par différents agents pro-apoptotiques comme le TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) et le MG132, un inhibiteur du protéasome. De plus, l'apeline inhibe le clivage de la caspase 3, l'activité enzymatique des caspases 3 et 7, ainsi que le clivage de la PARP induits par un traitement au MG132. L'ensemble de ces données démontre clairement que l'activation de la signalisation apeline engendre une inhibition des voies apoptotiques intracellulaires qui favoriserait ainsi la croissance tumorale. Mais le résultat le plus intéressant est que le traitement des cellules LoVo par un antagoniste du récepteur APJ, l'apeline13(F13A), ralentit de manière significative leur vitesse de prolifération. La co-expression du ligand et de son récepteur est donc à l'origine d'une boucle autocrine qui renforce la croissance tumorale. La co-existence de cet effet autocrine sur la tumeur et de l'effet paracrine sur les vaisseaux rend d'autant plus attractive la signalisation apeline comme nouvelle cible thérapeutique dans les cancers coliques

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Audigier, Yves
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Cancer du côlon - Croissance tumorale - Apoptose - Récepteurs couplés aux protéines G - Signalisation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Nov 2014 12:34