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Muniz, Lisa. Bases moléculaires de l'assemblage de la snRNP 7SK séquestrant P-TEFb et de son désassemblage par la protéine Tat du VIH-1

Muniz, Lisa (2012). Bases moléculaires de l'assemblage de la snRNP 7SK séquestrant P-TEFb et de son désassemblage par la protéine Tat du VIH-1.

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Résumé en francais

Le facteur positif d'élongation de la transcription P-TEFb est un facteur de transcription général, requis non seulement pour une expression efficace de la majorité des gènes codant des protéines, mais également pour la production de transcrits viraux pleine taille à partir du génome du VIH-1 intégré dans le génome de la cellule hôte. Composé de la kinase CDK9 et d'une cycline T associée, le complexe P-TEFb stimule l'élongation de la transcription en phosphorylant l'ARN polymérase II (ARN pol II), l'enzyme responsable de la synthèse de tous les ARN messagers de la cellule. L'activité du complexe P-TEFb est régulée négativement par sa séquestration réversible et dynamique au sein de la petite particule ribonucléoprotéique nucléaire 7SK (snRNP 7SK) par le petit ARN nucléaire 7SK (snARN 7SK), en coopération avec la protéine HEXIM. La snRNP 7SK contient également les protéines LARP7 et MePCE qui sont associées stablement au snARN 7SK et le stabilisent. La transcription initiée à partir du promoteur LTR (Long Terminal Repeat) du génome du VIH-1 intégré est régulée principalement à l'étape d'élongation. La processivité de la transcription du génome viral dépend de la protéine virale Tat qui recrute P-TEFb au niveau de l'ARN pol II. En plus de son rôle dans le recrutement de P-TEFb, la protéine Tat entraîne le désassemblage de la snRNP 7SK pour augmenter le niveau de P-TEFb actif dans les cellules infectées. Mes travaux de thèse ont visé à mieux définir comment la snRNP 7SK est assemblée et comment la protéine Tat du VIH-1 est capable de la désassembler. Nous avons démontré que la structure en tige-boucle située à l'extrémité 5' du snARN 7SK contient deux motifs de liaison pour les protéines HEXIM ; in vivo, ces deux motifs recrutent deux protéines HEXIM de manière interdépendante. Nous avons ensuite montré que Tat et HEXIM se lient au snARN 7SK de manière mutuellement exclusive. Tat remplace efficacement HEXIM sur le snARN 7SK in vivo permettant ainsi le désassemblage de la snRNP 7SK/HEXIM/P-TEFb pour augmenter le niveau de P-TEFb actif. Enfin, nous avons identifié les éléments du snARN 7SK impliqués dans la liaison des proteins LARP7 et MePCE

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Kiss, Tamàs
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Elongation de la transcription - ARN polymérase II - ARN non codant - snARN 7SK
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Nov 2014 15:52