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Bellocq-Goncalves, Delphine. Etude sur modèle murin de la bioactivation métabolique des amines aromatiques hétérocycliques par les cellules épithéliales coliques mutées ou non sur le gène Adenomatous polyposis coli (Apc)

Bellocq-Goncalves, Delphine (2008). Etude sur modèle murin de la bioactivation métabolique des amines aromatiques hétérocycliques par les cellules épithéliales coliques mutées ou non sur le gène Adenomatous polyposis coli (Apc).

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Résumé en francais

Les amines aromatiques hétérocycliques (AAHs) sont formées après cuisson des aliments : viandes rouges et poissons. Ces composés mutagènes et cancérigènes sont impliqués dans la carcinogenèse colorectale mais le rôle des cellules intestinales dans la bioactivation des AAHs n'est pas clairement établi. Une mutation du gène Adenomatous polyposis coli (Apc) apparaît précocement dans les cancers coliques. Les cellules coliques Apc+/+ et ApcMultiple intestinal neoplasia (Min)/+ constituent un modèle pertinent pour l'étude de la promotion tumorale. Les études qui sont présentées ont permis d'étudier les capacités de bioactivation métabolique de ces cellules vis-à-vis de 3 AAHs, PhIP, MeIQx et IQ. En condition d'induction par le 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), les cellules ApcMin/+ produisent des taux plus élevés de métabolites réactifs. Eu égard à la cancérogénicité des AHHs en lien avec la formation d'adduits à l'ADN, ces cellules mutées sont rendues " métaboliquement compétentes ". Par RT-qPCR, nous avons montré qu'après induction par le TCDD les cellules ApcMin/+ présentent des niveaux d'expression des gènes CYP1A1, CYP1A2 et CYP1B1 plus élevés que les cellules Apc+/+. Ainsi, in situ, la bioactivation des AAHs peut être à l'origine de nouvelles mutations. Après transfection des cellules Apc par la forme humaine du CYP1A2, les niveaux d'ARNm, de protéines et les activités enzymatiques mesurées sont plus importants dans les cellules ApcMin/+. Ces résultats indiquent que le gène Apc est impliqué dans la régulation de l'expression des cytochromes P450 (CYPs). Un lien existerait entre le récepteur Ah, principal acteur de la régulation des CYPs de la famille 1, et Apc, acteur de la voie de signalisation Wnt/ß-caténine. Les CYPs impliqués dans la bioactivation des AAHs pourraient, en lien avec une perturbation de l'homéostasie cellulaire liée à une mutation du gène Apc, être un facteur majeur de la promotion des cancers colorectaux, voire de leur initiation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Paris, Alain
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Xénobiotiques, UMR 1089 INRA-ENVT
Mots-clés libres :Amines aromatiques hétérocycliques - viandes - mutagénicité - gène Apc - mutation Min - signalisation Wnt - carcinogenèse - côlon - métabolisme - adduits à l'ADN - transfection - cytochrome P450 - AhR
Sujets :Biotechnologies, agronomie
Déposé le :15 Sep 2008 15:57