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Laurent, Victor. Rôle des adipocytes périprostatiques dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : lien avec l'obésité

Laurent, Victor (2014). Rôle des adipocytes périprostatiques dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : lien avec l'obésité.

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Résumé en francais

La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP) qui est le composant majeur du stroma du cancer de la prostate invasif. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ces récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale chez les patients. Une fois que la tumeur a franchi la capsule prostatique, elle entre en contact direct avec la TAPP et un dialogue entre les deux types de cellules s'établit. Nos résultats montrent que les cellules tumorales prostatiques co-cultivées avec des adipocytes présentent une augmentation du taux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce stress oxydatif est dû à un transfert de lipides entre les adipocytes (lipolyse induite par les cellules tumorales) et les cellules tumorales qui vont capter ces acides gras libres (AGLs). Ces AGLs vont stimuler l'expression d'enzymes pro-oxydantes, entraînant une cascade de signalisation (expression du facteur de transcription HIF1a, régulant l'expression de certaines MMPs (pour Matrix Metalloproteinases)) impliquée dans l'invasion tumorale. De plus, dans des tumeurs humaines, l'expression de ces enzymes pro-oxydantes et des MMPs est positivement régulée au front invasif (où les adipocytes et les cellules tumorales sont en contact), soulignant la pertinence clinique de nos résultats. Enfin en conditions d'obésité, les adipocytes péritumoraux sont plus enclins à stimuler l'invasion tumorale via une amplification de la voie de signalisation décryptée. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique. De plus, une fois les cellules tumorales présentes dans le TAPP, un dialogue bidirectionnel va s'établir avec les adipocytes aboutissant à une augmentation des capacités invasives des cellules cancéreuses. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ce qui permet de proposer de nouvelles bases moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Muller, Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Cancer de la prostate - Adipocytes - Obésité - Dissémination - Chimiokines - Stress oxydatif
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :15 Dec 2014 11:04