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Delmas, Audrey. Rôle de la petite GTPase Rhob dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées

Delmas, Audrey (2013). Rôle de la petite GTPase Rhob dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées.

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Résumé en francais

La prise en charge des mélanomes métastatiques a été récemment révolutionnée par la mise sur le marché du Vemurafenib, un inhibiteur de l'oncogène BRAFV600E. Cependant, l'efficacité de ce traitement est limitée par l'apparition rapide de résistances encore mal comprises. Ce travail doctoral a conduit à l'identification d'une nouvelle voie de résistance à cet inhibiteur ainsi qu'aux inhibiteurs de MEK, autre classe d'inhibiteurs nouvellement utilisée dans les mélanomes. En réponse à l'inhibition de la voie Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) par les inhibiteurs de B-Raf ou de MEK, c-Jun est surexprimé et activé, conduisant à la surexpression de la petite GTPase RhoB par activation transcriptionnelle dépendante de la boite iCCAAT de son promoteur. RhoB ainsi induite favorise la survie cellulaire en présence des inhibiteurs via l'activation de la voie AKT. L'inhibition de cette voie c-Jun/RhoB/AKT, par des ARNs interférents ou des inhibiteurs d'AKT potentialise l'efficacité des inhibiteurs de B-Raf et de MEK en induisant l'apoptose. En conclusion, nous avons mis en évidence l'implication de la voie c-Jun/RhoB/AKT dans la résistance au Vemurafenib et démontré l'activité synergique de l'association d'un inhibiteur d'AKT au Vemurafenib. Enfin, nos travaux amènent les arguments moléculaires soutenant le développement des associations d'inhibiteurs de B-RAF/MEK et d'AKT actuellement en cours d'essais cliniques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Favre, Gilles
Pradines, Anne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Mélanome - AKT - RhoB - Résistance - MAPK - Vemurafenib
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Apr 2015 16:49