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Lhoumaud, Priscillia. Rôle de l'histone méthyl-transférase dMes-4 dans l'expression des gènes, la pause et l'épissage

Lhoumaud, Priscillia (2014). Rôle de l'histone méthyl-transférase dMes-4 dans l'expression des gènes, la pause et l'épissage.

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Résumé en francais

Les protéines qui se fixent aux séquences dites 'insulatrices' sont appelées les 'IBPs' (pour 'Insulator Binding Proteins'). Ces facteurs réguleraient de nombreux gènes via leur rôle dans l'organisation de la chromatine. Une hypothèse de travail est que cette fonction des IBPs reposerait sur leur capacité à ouvrir la chromatine localement, favorisant ainsi le recrutement de facteurs impliqués dans la régulation des gènes. Lors de mon travail de thèse, j'ai tout d'abord identifié l'enzyme de méthylation d'histones (HMT), dMes4, comme un partenaire structural et fonctionnel important des protéines insulatrices BEAF-32/dCTCF. Ainsi, mes résultats ont montré que déplétion de dMes4 récapitulait les défauts d'expression obtenus après déplétions des IBPs, démontrant son rôle prépondérant en tant que co-facteur des IBPs. dMes-4 est la seule enzyme capable de di-méthyler l'histone H3 sur la lysine 36 (H3K36me2) chez la Drosophile, une modification d'histone qui jouerait un rôle déterminant dans le recrutement des complexes d'acétylation des histones (HATs) qui permettent l'ouverture de la chromatine. Mes recherches ont par ailleurs souligné le rôle prépondérant des IBPs dans le recrutement de cette HMT, permettant ainsi l'ouverture de la chromatine aux promoteurs de gènes. De plus, j'ai montré que ce mécanisme dMes-4 dépendant était requis pour le recrutement de l'activateur transcriptionnel DREF, un facteur clé dans la régulation des oncogènes. DREF active l'élongation de la transcription par l'ARN polymérase II qui est couplée à la tri-méthylation H3K36me3 par l'enzyme dHypB. De façon intéressante, la tri-méthylation est requise dans le recrutement des facteurs d'épissage et mes résultats ont montré que la marque H3K36me2 servirait dans ce contexte à prédéfinir un état chromatinien 'compétent' pour que l'activation transcriptionnelle soit couplée à la bonne maturation des ARNs. Un deuxième volet de mes travaux a permis de caractériser la fonction de dMes-4 et de dHypB dans la transition entre les étapes de " pause " et d'élongation de l'ARN polymérase II, via le recrutement du complexe P-TEFb, qui est nécessaire à la bonne maturation de l'ARN polymérase II et à la dissociation concomitante du facteur de pause appelé NELF. Mes résultats montrent que NELF servirait de point de contrôle permettant de coupler l'élongation à l'épissage et la maturation des transcrits. Aussi, ce couplage dépendrait notamment de la fonction dMes-4-dépendante dans le recrutement de P-TEFb et de celle de NELF dans le contrôle de la 'maturation' de l'ARN polymérase II. Mes résultats suggèrent que ces défauts de maturation seraient dus à l'incapacité de la forme immature à recruter dHypB, entraînant ainsi des défauts d'épissage dépendants de H3K36me3. Mes travaux permettent ainsi de mieux comprendre le rôle de la pause dans la maturation des ARNs, via les HMTs dMes-4/dHypB.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cuvier, Olivier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Insulateurs - Méthylation de H3K36 - Transcription - Pause de l'ARN-polII - Epissage
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Jan 2015 12:06