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El Khoury, Marie. Identification of p53 isoforms and characterisation of their biological activities in cancer and normal cells

El Khoury, Marie (2010). Identification of p53 isoforms and characterisation of their biological activities in cancer and normal cells.

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Résumé en francais

Le gardien du génome p53 est un facteur de transcription qui joue un rôle clé dans la maintenance de la stabilité génétique, empêchant ainsi la formation des cancers. Vingt-cinq ans après sa découverte, nous avons mis en évidence que, comme les deux autres membres de la famille p53, le gène p53 humain a une structure double : deux gènes en un, codant pour au moins 9 isoformes de la protéine p53. Notre laboratoire et d'autres groupes ont établi que p53beta and Delta133p53alpha peuvent moduler l'activité transcriptionnelle de p53 en fonction des promoteurs et des stress cellulaires. Nous rapportons dans cette thèse qu'en réponse au stress, p53 transactive son promoteur interne induisant ainsi l'expression de Delta133p53alpha. Cette isoforme va alors moduler différentiellement l'expression des gènes cibles de p53, inhibant l'apoptose induite par p53 et l'arrêt du cycle cellulaire en G1, sans inhiber l'arrêt du cycle en G2. Notre laboratoire et d'autres groupes ont également démontré que les isoformes de p53 sont différemment exprimées dans plusieurs types de cancer, dont le cancer du sein. Par conséquent, nous avons analysé dans cette thèse les expressions de p53beta et p53gamma, isoformes de p53 normalement exprimées dans le sein, en relation avec les marqueurs cliniques et pathologiques dans une cohorte de 127 tumeurs primaires du sein. Notre étude de l'expression de p53gamma a permis de mettre en évidence deux populations de patientes présentant une tumeur mutée pour p53 : une population présentant un bon pronostique et une population présentant un mauvais pronostique de survie. La détermination de l'expression des isoformes de p53 pourrait alors aider à associer les données cliniques au statut mutationnel de p53 et ainsi améliorer le traitement des patients atteints de cancer. Après avoir confirmé que la structure de deux gènes en un de p53 est conservée dans les gènes p53 du poisson zèbre et de la drosophile, nous avons revisité le gène p53 de souris afin de déterminer la relevance physiologique des isoformes de p53 durant le développement embryonnaire, le vieillissement et la carcinogenèse. Nous avons établi que le gène p53, en incluant les isoformes précédemment décrites (FLp53, Delta40p53 (obtenue par initiation alternative de la traduction) et p53AS), code pour 6 protéines isoformes (p53, p53AS, Delta40p53, Delta40p53AS, Delta157p53 and Delta157p53AS) par épissage alternatif, usage d'un promoteur interne et initiation alternative de la traduction. La conservation au cours de l'évolution de la structure génique suggère que les isoformes de p53 jouent un rôle important dans les activités anti-tumorales de p53. Dans le but de déterminer leur(s) activité(s) biologique(s) dans des conditions physiologiques, nous avons développé des outils scientifiques nécessaires à l'étude des isoformes de p53 de souris. Après clonage et séquençage, nous avons identifié un nouvel épissage alternatif de l'intron 2 du gène p53 de souris, conduisant à l'expression des isoformes Delta40p53. Par ailleurs, nous montrons que les isoformes de p53 murines peuvent réguler l'activité promotrice des promoteurs de Bax et MDM2 d'une manière dépendante et indépendante de p53. Nos résultats initiés dans les cellules souches de souris ont montré que certains isoformes de p53 sont différentiellement exprimées durant la différenciation des cellules souches en kératinocytes ou en neurones, conduisant à une régulation différentielle des gènes cibles de p53. Ceci suggère que les isoformes de p53 jouent un rôle important dans la différenciation des cellules souches. La découverte des isoformes de p53 pourrait aider à mieux comprendre le rôle de p53 dans la carcinogenèse et pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique pour contrôler les activités anti-tumorales de p53.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bourdon, Jean-Christophe
Prats, Anne-Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858 ; Centre for Molecular Medicine (Dundee)
Mots-clés libres :Cancer du sein - Epissage - Transcription - Mort cellulaire programmée - Modèles murins - Carcinogenèse - Marqueurs tumoraux - Cycle cellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Jul 2015 11:16