LogoLogo

Chollet, Aurélien. InhA, cible pour de nouveaux antituberculeux : étude cristallographique, synthèse et évaluation d'inhibiteurs

Chollet, Aurélien (2014). InhA, cible pour de nouveaux antituberculeux : étude cristallographique, synthèse et évaluation d'inhibiteurs.

[img]PDF (Accès restreint. S'adresser à l'accueil de la BU Sciences de Toulouse) - Accès intranet - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
6Mb

Résumé en francais

La tuberculose demeure un fléau dans le monde avec près de 8,6 millions de nouveaux cas et 1,3 million de décès en 2012. L'émergence de souches résistantes au traitement actuel met en évidence la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles classes de composés chimiques. L'isoniazide est un antituberculeux de première ligne agissant comme une pro-drogue dont le métabolite actif vise principalement la protéine InhA. Cette protéine est une enzyme dépendante du cofacteur NADH et joue un rôle clé dans la biosynthèse des acides mycoliques, éléments essentiels de la paroi cellulaire mycobactérienne. De par cette spécificité, la protéine InhA est devenue une cible de choix dans la conception de nouveaux médicaments antituberculeux. Ainsi, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à résoudre la structure tridimensionnelle de la protéine InhA sous sa forme apo (sans ligand) et en présence de son cofacteur, NADH. Des essais de trempage du cristal InhA:NADH ont également été réalisés avec la forme active de l'isoniazide obtenue par voie chimique. Ces résultats ont alors mis en évidence la fixation préférentielle de l'adduit céto amide de configuration 4S, formé en dehors du site actif d'InhA. De façon opportuniste, nous avons également obtenu une orientation originale du triclosan, molécule antibactérienne à large spectre ciblant la protéine InhA, permettant ainsi de guider la conception vers de nouveaux dérivés. Nous avons par ailleurs développé une stratégie de synthèse s'appuyant sur le motif azaisoindolinone préalablement identifié comme potentiellement actif à la fois sur l'inhibition de l'activité enzymatique de la protéine InhA et également sur la croissance de M. tuberculosis. Parallèlement, nous nous sommes appuyés sur la structure du composé GENZ10850 pour développer des dérivés à la fois plus efficaces sur la protéine InhA et garantissant une activité ex vivo sur la souche mycobactérienne.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bernardes-Génisson, Vania
Lherbet, Christian
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241 ; Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068 ; Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Tuberculose - InhA - Cristallisation - Adduit INH-NADH - Triclosan - Chimie médicinale - Azaisoindolinone - GENZ10850 (GEQ)
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Apr 2015 16:59