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Boyer, Anne-Sophie. Rôle de l'ADN polymérase eta dans la réplication des séquences particulières du génome en absence de stress exogène

Boyer, Anne-Sophie (2014). Rôle de l'ADN polymérase eta dans la réplication des séquences particulières du génome en absence de stress exogène.

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Résumé en francais

Le génome humain comporte de nombreuses séquences capables d'adopter des structures particulières de l'ADN appelées ADN non-B. Ces structures alternatives sont particulièrement connues pour stimuler l'instabilité génétique via des mécanismes reposant en partie sur leurs réplications. En effet, les ADN polymérases réplicatives sont ralenties et parfois bloquées lors de la réplication de telles structures ce qui peut conduire à l'effondrement de la fourche de réplication et engendrer des cassures double brin de l'ADN. Ces travaux de thèse mettent en avant une implication de l'ADN polymérase spécialisée eta (Pol eta) dans la gestion de certains de ces ADN non-B. Pol eta a longtemps été considérée comme un facteur de réponse cellulaire au stress exogène induit par les rayonnements Ultra-Violets (UV), nous avons récemment démontré qu'elle avait également un rôle crucial dans le maintien de la stabilité des sites fragiles commun (SFC). Les SFC sont répertoriés comme étant les sites les plus fragiles du génome humain et les mécanismes expliquant leurs instabilités sont encore débattus. Lors de ma thèse, nous avons exploré les mécanismes moléculaires sous-jacents à ce nouveau rôle de Pol eta. Nous avons ainsi observé qu'en condition de stress réplicatif, Pol eta est recrutée au niveau de différents SFC (FRA7H, FRA16D et FRA3B) où elle est capable de répliquer efficacement les régions d'ADN non-B présentes notamment dans FRA16D. Nous avons également mis en évidence que la déficience de Pol eta associée à un stress réplicatif entraîne l'apparition de nombreuses régions d'ADN mal répliquées, qui persistent en mitose et sont transmises aux cellules filles en G1. Nous avons également réalisé une cartographie de l'ensemble des sites de fixations de Pol eta à l'échelle du génome en condition de stress réplicatif afin de déterminer les autres sites de recrutement de Pol eta, notamment au niveau d'autres séquences particulières. Les données obtenues sont actuellement en cours d'analyse. En parallèle, mes expériences préliminaires indiquent une colocalisation de Pol eta avec la protéine télomérique TRF2. Ces résultats s'ajoutent à de précédents travaux qui montrent que les cellules dépletées pour Pol eta sont hypersensibles à la Télomestatine, un agent stabilisant les G-quadruplex qui sont particulièrement présents aux télomères. Ces travaux orientent donc nos recherches vers une implication de Pol eta dans la réplication des séquences télomériques

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bergoglio, Valérie
Hoffmann, Jean-Sébastien
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Pol eta - Instabilité Génétique - Sites Fragiles Communs - Séquences télomériques
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Jun 2015 13:58