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Blanc, Landry. Mécanismes moléculaires de l'inhibition de la réponse immune innée par Mycobacterium tuberculosis

Blanc, Landry (2014). Mécanismes moléculaires de l'inhibition de la réponse immune innée par Mycobacterium tuberculosis.

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Résumé en francais

La détection de Mycobacterium tuberculosis (M. tb) par le système immunitaire inné fait intervenir différents récepteurs appelés "Pattern Recognition Receptor " (PRR), parmi lesquels on trouve des récepteurs "Toll-like" (TLR1, 2, 4, 8 et 9), NOD2, ainsi que des lectines de type C, telles que le Récepteur au Mannose (RM) et DC-SIGN. L'action concertée de ces récepteurs se traduit d'une part, par la phagocytose des mycobactéries, et d'autre part, par l'activation de voies de signalisation intracellulaires, aboutissant à la translocation de facteurs de transcription nucléaires (notamment NF-kB et AP-1) et à l'expression et la régulation de gènes codant pour des cytokines et des chimiokines. Cependant, M. tb est capable d'inhiber la réponse immune innée, notamment la réponse inflammatoire, favorisant ainsi sa survie dans les macrophages infectés. Dans ce contexte, mes travaux ont consisté à explorer les mécanismes moléculaires utilisés par le bacille pour inhiber la réponse immune innée, en me focalisant plus particulièrement sur les composés immunomodulateurs de nature (glyco)lipidique de l'enveloppe. La stratégie a consisté à cribler une banque d'environ 11 000 mutants de transposition de M. tb sur la lignée macrophagique humaine THP-1 exprimant un système rapporteur de l'activation de NF-kB. Cette lignée exprime la plupart des PRRs impliqués dans la détection de M. tb: TLR2, 4, 9, Récepteur au Mannose, DC-SIGN, Mincle, NOD2. A l'issue de ce criblage et des étapes de validation, un mutant, dont le gène mmpL8 est interrompu, a été sélectionné pour une étude approfondie car : i) il induit une activation de NF-kB supérieure à la souche sauvage et est donc susceptible d'être affecté dans un mécanisme d'inhibition utilisé par M. tb, et ii) il est altéré pour la biosynthèse de glycolipides spécifiques de M. tb, les sulfolipides, composés suspectés d'être impliqués dans la virulence du bacille. Nous nous sommes attachés à déterminer par quels mécanismes moléculaires et cellulaires les sulfolipides sont capables d'exercer cette inhibition. Une étude des relations structures/fonctions des sulfolipides pour leurs propriétés inhibitrices et l'utilisation de différents modèles cellulaires, nous ont permis de montrer que les sulfolipides agissent comme antagonistes de TLR2, inhibant ainsi les voies de signalisation associées à ce récepteur. Nous avons ainsi pu mettre en évidence un nouveau mécanisme d'inhibition de la réponse cellulaire par M. tb impliquant les sulfolipides mycobactériens et le récepteur TLR2

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Nigou, Jérôme
Vercellone, Alain
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Mycobacterium tuberculosis - Pattern Recognition Receptors - Récepteur TLR2 - Sulfolipides
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Jul 2015 16:12