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Farreny, Marie-Amélie. Détermination des précurseurs des oligodendrocytes dans la moelle épinière embryonnaire ventrale : rôles des FGFs dans la modulation du signal Shh et l'engagement des progéniteurs Olig2 vers un destin glial

Farreny, Marie-Amélie (2013). Détermination des précurseurs des oligodendrocytes dans la moelle épinière embryonnaire ventrale : rôles des FGFs dans la modulation du signal Shh et l'engagement des progéniteurs Olig2 vers un destin glial.

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Résumé en francais

Le système nerveux central des vertébrés (SNC), cerveau et moelle épinière, est composé d'une grande diversité de cellules aux fonctions très spécifiques. Deux classes de cellules sont majoritaires dans ce tissu : les neurones et les cellules gliales. Le tube neural, ébauche embryonnaire du SNC, s'organise en différents domaines de cellules immatures appelées progéniteurs neuraux. Chaque domaine est à l'origine d'une population neuronale ou gliale particulière, telle que les oligodendrocytes, cellules myélinisantes du SNC. La moelle épinière embryonnaire représente un bon modèle d'étude du développement de ces cellules. Dans ce tissu, l'origine spatiale et temporelle des oligodendrocytes est bien décrite. La majorité des oligodendrocytes se différencient à partir d'un petit groupe de progéniteurs neuraux localisés dans la région ventrale et caractérisés par l'expression du facteur de transcription Olig2. De manière intéressante, ces progéniteurs neuraux génèrent la totalité des neurones moteurs pendant les premières phases du développement, puis changent de destinée et s'engagent vers la voie de différenciation oligodendrocytaire. Une élévation de l'activité du facteur morphogène Sonic hedgehog (Shh) dans les progéniteurs Olig2 est responsable de l'induction des oligodendrocytes et de l'arrêt de la genèse des neurones moteurs. Cependant, ce facteur joue également un rôle dans l'induction des neurones moteurs et ne peut être considéré comme un facteur spécifique de la différenciation oligodendrocytaire. Ce constat nous a amenés à poser la question de l'implication d'autres voies de signalisation, et en particulier celle des FGFs (Fibroblast Growth Factors), connus pour induire une deuxième vague d'oligodendrogenèse au cours des stades fœtaux. L'analyse de l'expression des récepteurs aux FGFs et des gènes cibles des FGFs dans les progéniteurs neuraux ventraux au cours du développement, nous a permis de mettre en évidence une corrélation spatiale et temporelle entre l'activation de la voie de signalisation FGF et l'initiation de la différenciation oligodendrocytaire. Des études fonctionnelles, réalisées à partir de cultures organotypiques de moelles épinières embryonnaires de poulet, montrent que des traitements avec des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques des récepteurs aux FGFs ou la surexpression transitoire d'un récepteur FGF tronqué de son domaine intracellulaire, sont suffisants pour inhiber la différenciation des progéniteurs Olig2 en oligodendrocytes. Inversement, stimuler fortement l'activation de la voie de signalisation FGF par la surexpression du ligand FGF8, augmente significativement la genèse des oligodendrocytes ventraux. Nos travaux mettent également en évidence une double fonction pour les FGFs qui participent à la stimulation de la différenciation des oligodendrocytes à la fois indirectement, en régulant positivement la synthèse de Shh, et directement en stimulant les progéniteurs Olig2. L'ensemble de mes travaux de thèse mettent en évidence le rôle majeur des FGFs dans l'induction du lignage oligodendrocytaire au cours du développement de la moelle épinière embryonnaire. De manière inattendue, nous montrons que les FGFs agissent à deux niveaux. Ils régulent la synthèse du morphogène Shh et contribuent ainsi à élever son activité nécessaire à l'induction des oligodendrocytes. Parallèlement, les FGFs jouent également un rôle instructif sur les progéniteurs neuraux Olig2, en coopération avec Shh, et contribuent ainsi à engager ces cellules vers la voie de différenciation oligodendrocytaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Soula, Cathy
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Oligodendrocyte - Moelle épinière embryonnaire - Progéniteurs neuraux - Spécification - FGF - Shh - Olig2
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :18 May 2015 13:41