LogoLogo

Chalabi, Mounira. La perte d'expression du récepteur de somatostatine sst2 accélère la cancérogenèse pancréatique induite par l'oncogène Kras : par quel(s) mécanisme(s) ?

Chalabi, Mounira (2014). La perte d'expression du récepteur de somatostatine sst2 accélère la cancérogenèse pancréatique induite par l'oncogène Kras : par quel(s) mécanisme(s) ?

[img]PDF (L'auteur ne souhaite pas la mise en ligne de sa thèse. L'exemplaire papier peut-être consulté ou emprunté à la BU Sciences de Toulouse.) - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
64Kb

Résumé en francais

L'adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC) reste un cancer mortel avec une incidence en progression et un pronostic sombre (4ème rang de cause de décès par cancer dans le monde). Les patients sont le plus souvent diagnostiqués à un stade métastatique où les thérapies actuelles restent inefficaces. Comprendre la physiopathologie de ce cancer permettra de proposer de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. Le développement de modèles transgéniques murins qui miment la pathologie humaine sera un atout majeur pour cette compréhension. En 2003, l'équipe d'Hingorani a développé des souris transgéniques où la mutation de l'oncogène Kras est spécifiquement introduite dans le pancréas (mutation présente dans 90% de PDAC). Ces souris (nommées KC) miment les étapes pré-néoplasiques mais ne développent que très rarement un cancer. Par ailleurs, les travaux de mon équipe ont montré que l'expression du récepteur à la somatostatine sst2, un récepteur couplé aux protéines G, est perdue dans 90% des cas de PDAC. En se fixant à son récepteur sst2, la somatostatine entraine une inhibition des sécrétions endocrines et exocrines pancréatiques, de la prolifération cellulaire, ou encore de l'inflammation. La réexpression de ce récepteur dans les cellules cancéreuses pancréatiques entraine un effet anti-tumoral par inhibition de l'axe PI3K/AKT/NF-?B. L'objectif de ma thèse était de montrer que le récepteur sst2 est un gène suppresseur de tumeur. Les souris invalidées pour le gène sst2 (sst2-/-) ne présentent pas de phénotype néoplasique pancréatique. J'ai donc entrepris leur croisement avec les souris KC. La caractérisation du modèle transgénique obtenu (souris Pdx1-KrasG12D/+ ; sst2+/-, nommé KCS) fait donc l'objet de mes travaux de thèse. Dès l'âge de 4 mois, les souris KCS développent des lésions cancéreuses alors que seules des lésions pré-néoplasiques sont observées chez les souris KC. Des analyses immunohistochimiques montrent que ces lésions cancéreuses se rapprochent phénotypiquement de celles observées dans la pathologie humaine (prolifération, métaplasie acino-canalaire, lésions de type canalaire de bas, moyen et haut grade, forte dysplasie nucléaire et cancer). Une activation plus soutenue de l'axe PI3K/AKT/NF-?B et de l'activité Kras est observée dans le pancréas des souris KCS par rapport aux KC. Ces lésions sont associées à une perte d'homéostasie du compartiment stromal (recrutement de fibroblastes, de cellules inflammatoires et immunitaires) suggérant que l'inflammation et la fibrose sont impliquées dans leur évolution. Les souris KCS présentent également une forte inflammation systémique, avec un ratio neutrophiles / lymphocytes élevé, en corrélation avec un pronostic sombre (moyenne de survie de 4 mois). Pour rechercher les médiateurs solubles sécrétés par ces lésions et impliquées dans leur genèse, une analyse exhaustive par " cytokines antibody array " des milieux conditionnés de primo-cultures d'acini pancréatiques isolés a permis l'identification de la chimiokine CXCL16 comme fortement et plus abondamment secrétée par les acini des souris KCS par rapport aux KC, et quantifiable dans les plasmas correspondants. Le traitement des souris KCS avec un anticorps bloquant CXCL16 empêche la forte activation de l'axe PI3K/AKT/NF-?B bloquant ainsi la carcinogenèse. De plus, CXCL16 et son récepteur CXCR6 sont surexprimés dans les lésions pancréatiques cancéreuses et acini environnants par rapport au pancréas normal murin ou humain. Nous proposons que le récepteur sst2 est un frein endogène limitant l'activation de l'axe PI3K/AKT/NF-?B. Sa perte d'expression amplifierait ces voies faiblement induites par la mutation seule de l'oncogène Kras, favorisant ainsi la carcinogenèse pancréatique via la mise en place d'une boucle d'amplification CXCL16-dépendante. Le ciblage de CXCL16 serait donc une stratégie thérapeutique prometteuse pour le PDAC, qui reste un des cancers les plus mortels.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bousquet, Corinne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Cancer du pancréas - Oncogène Kras - Somatostatine - Suppresseur de tumeur - PI3K-AKT-NF-kappaB - Chimiokine CXCL16 - Modèles transgéniques - Inflammation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Jun 2015 14:27