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Bousquet, Marina. Identification et caractérisation de nouvelles translocations chromosomiques observées dans les hémopathies malignes

Bousquet, Marina (2008) Identification et caractérisation de nouvelles translocations chromosomiques observées dans les hémopathies malignes.

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Résumé en francais

Les translocations chromosomiques sont fréquemment associées aux hémopathies malignes. On distingue des anomalies qualitatives pouvant conduire à la création d'une protéine de fusion et des anomalies quantitatives qui altèrent le taux de transcription des gènes. L'ideintification et la caractérisation des translocations chromosomiques dans les hémopathies malignes sont essentielles au diagnostic, au pronostic, à la recherche de la maladie résiduelle et à l'orientation thérapeutique. Ainsi, nous avons caractérisé trois nouvelles translocations chromosomques. La translocation t(8;9)(p22;p24) retrouvée chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique atypique juxtapose les gènes PCM1 (Pericentriolar Material 1) et JAK2 (Janus kinase 2). La protéine de fusion obtenue conserve les domaines d'oligomérisation de PCM1 et le domaine kinase de JAK2. Nous pouvons supposer que PCM1-JAK2 permet l'activation constitutive de JAK2 comme dans le modèle BCR-ABL. La translocation t(7;9)(q11;p13) retrouvée chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B fusionne le facteur de transcription PAX5 à l'élastine, protéine de la matrice extracellulaire. Nous avons démontré que la chimère PAX5-ELN était localisée au niveau du noyau et qu'elle était capable de se lier aux gènes cibles de PAX5. Nous avons également démontré que la chimère agissait en dominant négatif sur PAX5 sauvage. Enfin, l'étude de la translocation t(2;11)(p21;q23) retrouvée chez 14 patients atteints de myélodysplasie ou de leucémie aiguë myéloblastique a permis de décrire pour la première fois la surexpression d'un microARN associée à une translocation dans des hémopathies malignes. En effet, nous avons démontré que miR-125b était surexprimé (x10 à x90) chez les patients porteurs de la t(2;11)(p21;q23) et que cette surexpression aboutissait à un blocage de différenciation myélomonocytaire in vitro et probablement in vivo. En conclusion, l'identification et la caractérisation de translocations chromosomiques, même rares, peuvent conduire à la découverte de nouveaux oncogènes impliqués dans les hémopathies malignes.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Brousset, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Translocations chromosomiques - hémopathies malignes - JAK2 - PAX5 - miR-125b
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Oct 2008 14:43