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Tajan, Mylène. Impact des mutations de la tyrosine phosphatase SHP2 associées au syndrome de Noonan avec lentigines multiples sur la régulation du métabolisme énergétique

Tajan, Mylène (2014). Impact des mutations de la tyrosine phosphatase SHP2 associées au syndrome de Noonan avec lentigines multiples sur la régulation du métabolisme énergétique.

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Résumé en francais

Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (SN-LM) est une maladie génétique rare qui associe de multiples anomalies du développement telles qu'une cardiopathie, une dysmorphie faciale ou un retard de croissance. Le SN-LM est principalement causé par des mutations germinales du gène PTPN11 qui conduisent à l'inactivation catalytique de la tyrosine phosphatase SHP2. SHP2 joue un rôle clé dans le développement et l'homéostasie de l'organisme en régulant des voies de signalisation canoniques (PI3K, MAPK) en réponse à de nombreux facteurs de croissance et hormones. De plus, les données bibliographiques actuelles témoignent d'un rôle clé de la phosphatase dans la régulation du métabolisme énergétique. Ainsi, cette observation nous a amenés à nous demander si la dérégulation de SHP2 dans le contexte du SN-LM conduisait à des perturbations métaboliques, ces dernières pouvant potentiellement jouer un rôle dans la physiopathologie de ce syndrome. Pour le déterminer, nous avons réalisé une exploration métabolique générale d'un modèle murin original du SN-LM. Nous avons pu montrer que les souris SN-LM prenaient moins de poids et de masse grasse que leurs contrôles en régime normal et présentaient une meilleure tolérance au glucose. Sous régime obésogène, ces souris apparaissent résistantes à l'obésité et protégées des désordres métaboliques qui lui sont associés. Nous avons alors cherché à élucider l'origine de ce phénotype et avons pu mettre en évidence que l'expression du mutant SN-LM de SHP2 altérait le processus d'adipogenèse, induisait une augmentation de la dépense énergétique, et potentialisait la signalisation à l'insuline, trois caractéristiques qui pourraient contribuer à l'avantage métabolique présenté par les souris SN-LM. De façon intéressante, le traitement chronique de ces souris avec un inhibiteur de MEK normalise en partie leur phénotype métabolique, suggérant que l'hyper-activation de Erk1/2 puisse être à l'origine de leur phénotype maigre. De façon plus intéressante encore, des données préliminaires obtenues chez une cohorte française de patients SN-LM montrent que la plupart d'entre eux présentent un indice de masse corporelle inférieur à la moyenne, qui est associé, pour les patients testés, à une diminution de leur adiposité. Ainsi, ces travaux de thèse ont permis de démontrer, pour la première fois, que le SN-LM est associé à un phénotype maigre in vivo, ce qui ouvre des perspectives pour mieux comprendre la physiopathologie du syndrome. Au-delà du contexte du SN-LM, ces résultats témoignent d'un rôle clé de SHP2 dans la régulation du métabolisme énergétique au niveau de l'organisme entier, et suggèrent que le fait de moduler l'activité de la phosphatase, en mimant l'effet d'une mutation SN-LM, pourrait jouer un rôle protecteur contre le développement de l'obésité et des désordres qui lui sont associés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Yart, Armelle
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :SHP2 - Syndrome de Noonan avec lentigines multiples - Métabolisme - Tissu adipeux - Signalisation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Jun 2015 11:01