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Matviiuk, Tetiana. Conception, synthèse et activités biologiques de 1,3-pyrrolidines-2,5-diones disubstitués comme agents antituberculeux potentiels

Matviiuk, Tetiana (2014). Conception, synthèse et activités biologiques de 1,3-pyrrolidines-2,5-diones disubstitués comme agents antituberculeux potentiels.

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Résumé en francais

La thèse est consacrée à la synthèse de pyrrolidine- 2,5-diones 1,3- disubstituées et l'évaluation de leur activité inhibitrice contre la protéine de InhA et Mycobacterium tuberculosis. En particulier, de nouvelles conditions catalytiques pour la réaction de Michael ont été trouvées. Des acides de Lewis (par exemple: AlCl3, ZnCl2 et LiClO4) ont été développés en tant que catalyseurs efficaces pour la série d'addition conjuguée de nucléophiles hétérocycles à maléimides. De nouvelles conditions ont permis la synthèse efficace de composés pyrrolidine-2,5-diones substituées par des hétérocycles en position 3. Des produits d'addition double-conjugués ont été obtenus dans des réactions avec des 2-aminopyridines et les 2-aminothiazoles dans des conditions douces en présence d'une quantité catalytique de perchlorate de lithium. Un mécanisme possible de la formation des produits désirés est proposé. De nouvelles structures d'inhibiteurs potentiels de la protéine InhA ont été conçues en utilisant la modélisation moléculaire et des outils de criblage in silico. La structure-clé 3-(9H-fluorène-9-yl) pyrrolidine -2,5- dione identifiés à partir des études de docking a été synthétisée par deux approches différentes. Ainsi, une série de dérivés N-substitués avec divers substituants ont été synthétisés pour identifier des relations structure-activité. De plus, une série ß-amide de l'acide 2-( 9H- fluorène-9 -yl)-succinique ont également été synthétisée. Des conditions optimisées de réduction de 3-(9H-fluorène- 9-yl)pyrrolidine-2,5-dione en utilisant un complexe de sulfure de diméthyle borane ont permis la préparation de deux produits désirés dans une seule et même réaction avec des rendements quantitatifs. La série de composés correspondants avec des coeurs pyrrolidone et pyrrolidine ont été obtenus. Les réactions des composés 3-(9H-fluorène-9 -yl)pyrrolidine-2,5-dione et de ses dérivés substitués sur l'azote avec de l'hydrure de lithium-aluminium ont été étudiés. Ces réactions tandem réduction/oxydation de pyrrolidine-2,5-dione comportant une partie fluorène a été effectuée en utilisant 4 équivalents de LiAlH4 sous air. Ainsi une série de dérivés 9 - hydroxy fluorényle a été synthétisée avec de bons rendements. Un mécanisme d'oxydation des composés fluorényle est proposé. Trois familles de composés synthétisés ont été évalués in vitro pour l'inhibition de l'enzyme de InhA et la croissance de M. tuberculosis . Presque tous les composés synthétisés ont montré une bonne activité inhibitrice contre InhA et / ou Mycobacterium tuberculosis (souche H37Rv ). Certains des composés évalués pourraient représenter de nouvelles pistes pour le développement de candidats-médicaments.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Baltas, Michel
Voitenko, Zoia
Lherbet, Christian
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Inhibiteurs d'InhA - Réaction de couplage - Mycobacterium tuberculosis - Systems hetero aromatiques - Michael addition - Succinimide - Réduction - LiAIH4
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :01 Jun 2015 12:27