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Serre, Laurent. Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la résistance à l'autoimmunité des souris NOD déficientes en TSSP

Serre, Laurent (2015). Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la résistance à l'autoimmunité des souris NOD déficientes en TSSP.

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Résumé en francais

Dans le thymus, la présentation par les cellules stromales thymiques (cellules épithéliales (TEC) ou dendritiques (DC)) de peptides dérivés de protéines du soi associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) est un mécanisme essentiel au développement des lymphocytes T CD4 (LT CD4) et à la sélection du répertoire de récepteur à l'antigène (TCR) qu'elles expriment. Ainsi, une interaction de faible intensité entre le TCR exprimé par les thymocytes et les complexes pMHC est nécessaire à la sélection positive des thymocytes alors qu'une interaction de forte affinité conduira à la délétion. L'apprêtement des protéines dans la voie de présentation du CMH-II dépend d'une protéolyse séquentielle impliquant un ensemble de protéases de spécificité relativement imprécise. Ainsi des protéases peuvent promouvoir ou empêcher la génération de certains peptides pouvant se lier aux molécules de CMH-II. La protéase à sérine spécifique du thymus (TSSP) est exprimée dans le thymus par les TEC du cortex et les DC thymiques, mais pas par les DC en périphérie. Différentes études suggèrent que TSSP serait une protéase de la voie de présentation du CMH-II qui limiterait par des mécanismes encore inconnus la présentation de certains antigènes du " soi " dans le thymus et notamment par les DC. Ainsi TSSP limiterait la tolérance au " soi " dans le thymus. Notamment, nous avons montré que les souris NOD déficientes en TSSP (NOD Tssp°) sont résistantes au diabète de type 1 (T1D) corrélé à une délétion accrue de cellules T CD4 spécifiques de certains antigènes associés au T1D. Ainsi, les souris NOD Tssp° sont partiellement tolérantes à S100ß, un antigène des îlots de Langerhans associé au développement du T1D. Afin de mieux comprendre l'impact de la sélection négative sur le répertoire autoréactif, nous avons analysé le répertoire de cellules T CD4 spécifiques de S100ß chez des souris NOD sauvages (WT) et NOD Tssp°. Bien que relativement divers, le répertoire TCRaß présente, dans les deux souches de souris, un biais pour des réarrangements TCRa dominants et publics de faible avidité. Des cellules T CD4 de forte avidité exprimant un répertoire privé sont retrouvées chez les souris NOD WT mais sont sélectivement délétés chez les souris NOD Tssp°. Ainsi, l'augmentation de la disponibilité en antigène favorise la délétion de cellules T de fortes avidité. Parallèlement, nous avons analysé l'effet de l'absence de TSSP sur le développement d'une autre pathologie autoimmune médiée par les cellules T CD4, l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) induite par le peptide MOG35-55. Les souris NOD Tssp° développent une pathologie moins sévère que les souris sauvage. Cette réduction de sévérité résulte, au moins en partie, d'une diminution de l'avidité et de la fonctionnalité des cellules T CD4 encéphalitogènes spécifiques de MOG35-55. L'ensemble de ces travaux et les études précédentes de notre équipe suggère que TSSP, en régulant négativement la présentation antigénique, empêche la tolérance au soi et ainsi favorise l'émergence d'un répertoire TCR autoréactif de haute avidité pour l'antigène. Dans ce contexte, le maintien de TSSP au cours de l'évolution est surprenant. Néanmoins, l'absence de TSSP entraîne également une réduction de réponse spécifique de certains antigènes du non soi. Ainsi, dans le thymus, TSSP en limitant la tolérance au soi permettrait une diversification du répertoire TCR.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guerder, Sylvie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Thymus Specific Serine Protease - Tolérance - Lymphocyte T CD4 - Diabète de type 1 - Répertoire autoréactif - Sclérose en plaques - Sélection thymique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Jul 2015 14:21