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Bisserier, Malik. Rôles et mécanismes d'action des protéines Carabin et Epac1 dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque

Bisserier, Malik (2015). Rôles et mécanismes d'action des protéines Carabin et Epac1 dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque.

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Résumé en francais

L'hypertrophie cardiaque (HC) est un mécanisme adaptatif qui se développe en réponse à un stress hémodynamique. Lorsque ce stress devient chronique ou intense, cette HC devient délétère et peut conduire à l'insuffisance cardiaque (IC). A l'heure actuelle, notre compréhension des processus impliqués dans le remodelage cardiaque pathologique est incomplète. Dans une première partie de ce travail, nous avons caractérisé une nouvelle protéine cardiaque appelée Carabin dont l'expression est fortement diminuée dans l'HC et l'IC. La délétion génétique de Carabin potentialise l'HC et accélère la transition de l'hypertrophie vers l'IC, dans un modèle murin de surcharge de pression induite par constriction aortique. A l'inverse, la surexpression de Carabin dans le myocarde inhibe le remodelage cardiaque. Les effets anti-hypertrophiques de Carabin sont associés à l'inhibition des petites protéines G Ras et de deux protéines calcium-dépendantes, la CaN et la CaMKII. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à l'implication de Epac1 (Exchange protein directly activated by cAMP 1) dans l'HC induite par les récepteurs béta adrénergiques (béta-ARs). Nos résultats montrent que la délétion de Epac1 améliore la fonction cardiaque et protège du remodelage en réponse à l'activation des béta-ARs. L'une des découvertes majeures de notre étude est que la voie béta-ARs/Epac1 induit l'activation du de l'autophagie in vivo et in vitro via Rap2B/CaMKKbéta/ AMPK afin de freiner les effets hypertrophiques de Epac1. L'ensemble de ce travail a permis d'identifier les rôles et mécanismes d'action de Carabin et Epac1 dans l'HC. Notre étude ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de l'IC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lezoualc'h, Franck
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Hypertrophie cardiaque - Insuffisance cardiaque - Calcineurine - CaMKII - Ras - AMPc - Epac - Autophagie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Sep 2015 10:24