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Castaing-Berthou, Audrey. Mécanismes de protection endothéliale induits par l'apoA-I : identification d'une nouvelle voie de signalisation impliquant la PI3K bêta en aval de l'ecto-F1-ATPase

Castaing-Berthou, Audrey (2014). Mécanismes de protection endothéliale induits par l'apoA-I : identification d'une nouvelle voie de signalisation impliquant la PI3K bêta en aval de l'ecto-F1-ATPase.

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Résumé en francais

Des taux élevés de Lipoprotéines de Haute Densité (HDL) sont considérés comme protecteurs dans les pathologies cardiovasculaires et présentent un intérêt thérapeutique évident dans la prévention de la resténose, complication majeure des traitements de l'athérosclérose. En effet, en plus de leurs effets sur le métabolisme du cholestérol, ces lipoprotéines semblent jouer un rôle bénéfique important sur la paroi vasculaire. Ces effets peuvent être expliqués d'une part par l'effet anti-inflammatoire des HDL mais également par un effet direct de ces lipoprotéines sur l'endothélium. En effet, il a été montré que les HDL étaient capables de faire proliférer et migrer les cellules endothéliales et de les protéger contre l'apoptose. Toutefois les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces processus restent mal connus à l'heure actuelle. Une partie semble pouvoir être attribuée à la partie lipidique des HDL, capable d'activer les voies de signalisation PI3K/Akt. Toutefois, d'autres études ont montré que la partie protéique des HDL était capable de mimer ces effets, suggérant l'implication d'autres mécanismes moléculaires. Notre équipe s'intéresse depuis plusieurs années au complexe enzymatique membranaire F1-ATPase, capable de générer de l'ADP à la surface cellulaire, comme récepteur de haute affinité pour l'apolipoprotéine A-I (apoA-I), composante protéique majeure des HDL. Nous avons récemment pu montrer que ce complexe était capable d'induire la prolifération et la survie des cellules endothéliales en culture. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à déterminer les voies de signalisation impliquées dans la prolifération des cellules endothéliales, induite par l'activation de l'ecto-F1-ATPase par l'apoA-I libre. Mon projet de thèse a permis de déterminer, in vitro, la voie de signalisation mise en jeu dans la prolifération des cellules endothéliales (HUVEC). Ainsi, mes travaux ont permis d'identifier que l'apoA-I purifiée est capable, de la même manière que les HDL, de stimuler la voie PI3K/Akt. En utilisant un inhibiteur naturel de la F1-ATPase, nous avons pu montrer que cette voie est totalement dépendante de la F1-ATPase. D'autre part, nos travaux ont révélé un rôle clé de l'isoforme beta des PI3K dans cette voie de signalisation conduisant à la prolifération des cellules endothéliales. L'ensemble de ces données devrait permettre, non seulement de mieux comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la cicatrisation artérielle, mais également de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques dans la prévention de l'athérosclérose et de la resténose.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Laffargue, Muriel
Martinez, Laurent
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Athérosclérose - PI3K bêta - Ecto-F1-ATPase - Protection endotheliale
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :10 Sep 2015 15:06