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Basso, Lilian. Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Basso, Lilian (2015). Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

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Résumé en francais

La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Les médiateurs pro-inflammatoires libérés engendrent un message douloureux via la stimulation des fibres nerveuses sensitives primaires. Ce message douloureux est régulé in situ via la sécrétion d'opioïdes par les lymphocytes T CD4+ effecteurs générés en réponse au pathogène. Les propriétés analgésiques des lymphocytes T CD4+ sont acquises lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainants via la synthèse de novo d'enképhalines. Les enképhalines sont ensuite libérées par les lymphocytes T CD4+ effecteurs lors de leur arrivée au site de l'inflammation, à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène. Un défaut de régulation des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale peut conduire au développement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Mes travaux de thèse ont montré chez la souris que les lymphocytes T CD4+ de phénotype Th1 ou Th17, caractéristiques des MICI, que l'on retrouve dans la muqueuse enflammée, produisent des enképhalines. L'utilisation de la technique de distension colorectale m'a permis de mettre en évidence qu'au cours de la phase aiguë de la colite, caractérisée par l'activation des cellules de l'immunité innée, les souris présentent une hypersensibilité viscérale. Celle-ci disparait dans la phase tardive de la maladie, lorsque les lymphocytes T infiltrent la muqueuse enflammée. Cette inhibition de l'hypersensibilité viscérale est dépendante de l'activation des récepteurs opioïdes périphériques par les enképhalines libérées localement par les lymphocytes. L'intensité de l'hypersensibilité viscérale apparait ainsi corrélée au taux d'infiltration de la muqueuse par les lymphocytes T plutôt qu'à l'étendue des dommages tissulaires. Cette observation nous a emmené à concevoir une nouvelle stratégie anti-nociceptive basée sur le recrutement des lymphocytes T dès la phase précoce de la colite. La stratégie que nous avons adoptée pour accélérer le recrutement des lymphocytes T sur le site inflammatoire, était basée sur la mise en place d'une réponse immunitaire secondaire. J'ai montré que l'immunisation préalable des souris permettait, lors d'une seconde exposition à l'antigène in situ, de réduire les douleurs viscérales inflammatoires. Cette stratégie analgésique était efficace dans les deux modèles de douleurs viscérales que j'ai étudiés, la colite induite par le DSS chez la souris, et la cystite interstitielle induite par le cyclophosphamide chez le rat. L'utilisation, lors de mon protocole, de vaccins couramment utilisés en médecine humaine permet d'envisager une application rapide chez l'homme.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Dietrich , Gilles
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Lymphocytes T CD4+ - Opioïdes endogènes - Analgésie - MICI - Vaccin
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Dec 2015 12:53