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Hazan, Corinne. Recherche d'inhibiteurs de haute affinité de l'ADN polymérase bêta par criblage virtuel et RMN

Hazan, Corinne (2008). Recherche d'inhibiteurs de haute affinité de l'ADN polymérase bêta par criblage virtuel et RMN.

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Résumé en francais

L'ADN polymérase Beta est une cible pharmacologique de la progression tumorale et de la résistance aux traitements anti-tumoraux et de certaines maladies neuro-dégénératives. Plusieurs inhibiteurs de pol Beta ont déjà été identifiés, mais leur affinité est insuffisante pour un développement pharmacologique. L'approche par fragment permet de concevoir des molécules de haute affinité, en liant de façon covalente deux fragments d'affinité moyenne pour pol Beta, se fixant dans deux sites disjoints mais proches. Le premier fragment, l'acide pamoique, est issu de la littérature (Kd 13 µM). La caractérisation structurale de son interaction avec pol Beta a permis de déterminer deux sites adjacents au site de fixation de l'acide pamoique. Un criblage virtuel de 28714 fragments, combiné à un criblage par RMN pour vérifier la distance entre l'acide pamoique et les fragments testés, a permis de sélectionner 4 fragments. Ces fragments ont été utilisés pour créer 4 molécules hybrides acide amoique-linker-fragment. Des tests de réplication in vitro d'ADN par pol Beta ont montré que deux des molécules synthétisées avaient une activité inhibitrice significativement meilleure que l'acide pamoique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Czaplicki, Jerzy
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :ADN Polymerase BETA - RMN - Criblage - Approche par fragment - Drug design
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Jan 2009 17:29