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Decaup, Emilie. Caractérisation des signaux intracellulaires activés par les anticorps monoclonaux anti-CD20 dans un modèle de culture 3D de lymphome folliculaire

Decaup, Emilie (2013). Caractérisation des signaux intracellulaires activés par les anticorps monoclonaux anti-CD20 dans un modèle de culture 3D de lymphome folliculaire.

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Résumé en francais

Le lymphome folliculaire (LF) est le 2ème type de lymphome non-Hodgkinien le plus fréquent. Le LF est une pathologie incurable malgré les nombreuses stratégies thérapeutiques. L'apparition des anticorps monoclonaux (AcMo) anti-CD20 a révolutionné les traitements, notamment avec le développement du Rituximab (RTX). Pour pallier les phénomènes de résistance et grâce aux progrès de l'ingénierie, des AcMo anti-CD20 de nouvelle génération ont été développés, tels que l'Obinutuzumab (GA101). Pour comparer les mécanismes du RTX et du GA101, il est important de disposer d'un modèle d'étude relevant de la pathologie. Le rôle de la masse tumorale dans l'efficacité thérapeutique a été de longue date étudié et il a été récemment montré que celle-ci influence la réponse aux traitements dans les LF. C'est pourquoi, nous avons utilisé un modèle de culture 3D développé dans notre laboratoire. Ce modèle, appelé MALC (Multicellular Aggregates of Lymphoma Cells), nous permet d'obtenir des structures 3D sur lesquelles nous étudions les effets de deux AcMo: RTX et GA101. Les AcMo peuvent agir selon différents mécanismes directs ou indirects en fonction de la liaison au CD20 et/ou au récepteur au fragment constant des immunoglobulines. Ainsi, concernant les effets directs, nous montrons que le RTX et le GA101 inhibent la croissance des MALC et induisent de l'apoptose. Le GA101, quant à lui, induit également de la sénescence et de la mort lysosomale. Grâce à la technique du fluorescent cellbarcoding, nous montrons que le GA101 inhibe les voies de signalisation classiquement activées dans les cellules de LF. Concernant les effets indirects, nous avons étudié l'ADCC (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity) et montré que le RTX et le GA101 augmentent l'activité cytotoxique des cellules NK et des lymphocytes T γδ vis-à-vis des MALC. L'action du GA101 est plus forte que celle du RTX tant dans l'activation des cellules effectrices que dans la lyse des cellules cibles. Au total, mes travaux montrent d'une part, l'intérêt du modèle 3D pour l'étude des mécanismes d'action des AcMo, et d'autre part la meilleure efficacité du GA101. Ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives dans l'exploration des mécanismes d'action des AcMo mais également dans le développement de modèle 3D à partir de cellules de patients. Le LF étant une pathologie qui reste à l'heure actuelle incurable, l'amélioration de l'efficacité thérapeutique représente un enjeu majeur.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bezombes, Christine
Savina, Ariel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Lymphome - Sphéroïdes - Anticorps monoclonaux
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :11 Jan 2016 14:20