LogoLogo

Boissard, Frédéric. Bases moléculaires de l'interaction entre cellules B de leucémie lymphoïde chronique et nurse like cells : nouveaux rationnels pour de nouveaux traitements dans la leucémie lymphoïde chronique

Boissard, Frédéric (2015). Bases moléculaires de l'interaction entre cellules B de leucémie lymphoïde chronique et nurse like cells : nouveaux rationnels pour de nouveaux traitements dans la leucémie lymphoïde chronique.

[img]
Preview
PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
11Mb

Résumé en francais

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'hémopathie maligne la plus fréquente des pays occidentaux. Elle se caractérise par une accumulation de cellules leucémiques dans le sang, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires. Malgré les nouvelles thérapies, la LLC reste incurable. Dans la LLC, comme dans tout cancer, le microenvironnement tumoral, un milieu complexe contenant des cellules immunitaires pouvant être pro-tumorales, prend une part croissante aussi bien dans la physiopathologie que le pronostic. La recherche de nouvelles thérapies ciblant les interactions des cellules leucémiques avec ce microenvironnement représente aujourd'hui une piste prometteuse pour traiter cette pathologie. Les " nurse-like " cells (NLC) semblaient être les macrophages associés aux tumeurs (TAM) de la LLC. Ces cellules, retrouvées dans les ganglions lymphatiques de patients, favorisent in vitro la survie des cellules leucémiques. Elles partagent avec les TAM de nombreuses caractéristiques telles que des capacités immunosuppressives, un profil transcriptomique proche et une implication dans la résistance aux traitements. Nous l'avons confirmé par une analyse fonctionnelle et phénotypique. Nos travaux indiquent clairement que les NLC sont les TAM de la LLC avec une forte expression de CD68 et de CD163 et qu'elles favorisent la survie des cellules leucémiques. Suite à ce travail, nous avons déterminé l'impact pronostique des NLC dans la LLC, en émettant l'hypothèse que, comme dans d'autres cancers, une forte infiltration par les TAM pouvait être de mauvais pronostic. Nous avons alors montré que le taux de NLC présentes au sein du ganglion lymphatique chez le patient est corrélé à la progression de la LLC. Les NLC relarguent également un facteur soluble le CD163 soluble (sCD163) dans le sang des patients, dont le taux est corrélé à des marqueurs de mauvais pronostic dans la LLC tels que le statut IgHV non muté, le caryotype complexe et les mutations de TP53. Enfin, le taux de sCD163 est un marqueur pronostique indépendant dans la LLC : un fort taux étant associé à un raccourcissement du temps avant retraitement, de la survie sans progression et de la survie globale des patients. Ensuite nous avons étudié l'impact d'une thérapie innovante, l'ibrutinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant spécifiquement la Bruton Tyrosine Kinase, sur ces NLC. In vitro, les monocytes se différencient toujours en NLC et leur phénotype n'est pas modifié. De plus, ces cellules sont toujours capables de protéger les cellules leucémiques de l'apoptose. Finalement, nous avons mis en évidence qu'elles pouvaient participer à la chimiorésistance, en protégeant in vitro les cellules leucémiques de l'ibrutinib mais pas du dasatinib, de l'idélalisib, du vénétoclax, de la bendamustine et du rituximab. L'ensemble de nos résultats indique que cibler les NLC est une piste prometteuse dans le traitement de la LLC. Les interactions cellulaires entre NLC et cellules leucémiques pourraient représenter une cible thérapeutique intéressante. Nous avons montré qu'in vitro le contact entre NLC et cellules leucémiques est nécessaire à la survie de ces dernières. Suite à une étude transcriptomique, nous avons mis en évidence plusieurs couples moléculaires potentiellement impliqués dans ces interactions. Seul le couple LFA3/CD2 s'est révélé être nécessaire dans ce contact via un mécanisme dépendant d'Akt et son blocage inhibe totalement les effets pro-survie des NLC sur les cellules leucémiques. En conclusion, les NLC via des interactions dépendantes du couple LFA-3/CD2 protègent les cellules leucémiques de l'apoptose in vitro. De plus, elles participent à la chimiorésistance en protégeant aussi les cellules leucémiques de l'ibrutinib. Elles relarguent également du sCD163, dosable dans le sérum, un facteur pronostique indépendant de la LLC. La recherche de nouvelles thérapies plus spécifiques, ciblant les NLC constitue donc une piste thérapeutique intéressante dans la LLC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Poupot, Mary
Ysebaert, Loïc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Nurse-like cells - Leucémie lymphoïde chronique - LFA-3 - Ibrutinib - CD163 soluble - Macrophage associé aux tumeurs
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 Feb 2016 15:15