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Imbs, Diane-Charlotte. Apport de la pharmacocinétique de population dans l'étude des interactions pharmacocinétiques impliquant le pazopanib

Imbs, Diane-Charlotte (2015). Apport de la pharmacocinétique de population dans l'étude des interactions pharmacocinétiques impliquant le pazopanib.

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Résumé en francais

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) multicible indiqué dans le traitement de cancers du rein métastatiques et de sarcomes des tissus mous métastatiques. Comme les autres ITK, il présente une forte variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle et ses relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) en font un candidat de choix pour un suivi thérapeutique pharmacologique, permettant de proposer une dose optimale adaptée à chaque patient. La pratique clinique s'oriente vers une utilisation des ITK en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux afin de potentialiser l'activité anti-tumorale. Ainsi, les études de phase I en association prévoient des explorations PK permettant d'évaluer l'existence d'éventuelles interactions PK entre les médicament(s) associé(s). Les données PK issues de deux études de phase I impliquant le pazopanib en association soit avec le bevacizumab, soit avec le cisplatine, ont été analysées. L'analyse PK par méthodologie de PK de population a confirmé la forte variabilité PK interindividuelle du pazopanib et a permis d'identifier les différentes sources de variabilités : inter-, intraindividuelle et variabilité due à une interaction médicamenteuse. Le pazopanib est très fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). L'étude de ses concentrations libres permet d'avoir accès aux concentrations pharmacologiquement actives. Ainsi, une méthode de dialyse à l'équilibre couplée à un dosage par UPLC/MS-MS a été mise au point afin de déterminer la fraction libre plasmatique du pazopanib in vitro et ex vivo. Les relations PK/PD entre concentrations libres et survenue de toxicités par rapport aux concentrations totales ont été étudiées.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Chatelut, Etienne
Thomas, Fabienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire d'Individualisation des traitements des cancers ovariens et ORL (ITCO), EA 4553
Mots-clés libres :Pharmacocinétique - Inhibiteurs de tyrosine kinases - Adaptation individuelle de posologie - Modèles non linéaires à effets mixtes
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :29 Feb 2016 14:48