LogoLogo

Loiseau, Claire. Régulation du trafic des lymphocytes T CD4+ vers la muqueuse intestinale au cours de la reconstitution immunitaire sous traitement antirétroviral

Loiseau, Claire (2015). Régulation du trafic des lymphocytes T CD4+ vers la muqueuse intestinale au cours de la reconstitution immunitaire sous traitement antirétroviral.

[img]PDF (Accès restreint. S'adresser à l'accueil de la BU Sciences de Toulouse) - Accès intranet - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
3872Kb

Résumé en francais

Lors de l'infection par le VIH-1, l'intégrité de la barrière immunitaire muqueuse est altérée du fait d'une profonde déplétion des lymphocytes T CD4+ intestinaux, notamment des lymphocytes Th17, une sous population de lymphocytes exerçant un rôle majeur dans la lutte contre les bactéries et certains champignons. La translocation de produits microbiens de la lumière intestinale dans la circulation sanguine systémique, liée à la perte des lymphocytes Th17, est une source d'inflammation généralisée délétère. Malgré la mise en place d'un traitement antirétroviral, chez la plupart des patients, la reconstitution des lymphocytes T CD4+ de la lamina propria est différée et incomplète par rapport à celle du sang périphérique. Les travaux exposés dans ce manuscrit suggèrent que chez les patients VIH-1+ traités, une diminution de la production de la chimiokine CCL20 altère l'axe de chimiotactisme CCR6-CCL20, particulièrement important pour les lymphocytes Th17, affaiblissant ainsi l'adressage de ces cellules à la muqueuse intestinale. Les résultats obtenus ne sont pas en faveur d'un rôle direct du virus dans la diminution observée de CCL20. L'infection par différentes souches virales d'un système d'histocultures de tissu intestinal développé au laboratoire induit, au contraire, une augmentation de la production de la chimiokine CCL20. La stimulation de cultures de cellules épithéliales intestinales primaires, spécialement mises au point lors de ce projet, par différentes protéines virales ne montrent pas non plus d'effet négatif sur la production de la chimiokine CCL20. La stimulation des cellules épithéliales intestinales primaires par différents ligands des récepteurs de l'immunité innée aux pathogènes (PRR) a également permis d'écarter la potentielle responsabilité de la translocation résiduelle de produits microbiens observée chez les patients VIH-1+ dans la diminution de la production de CCL20. L'analyse de la distribution des différentes populations lymphocytaires dans les compartiments sanguin et intestinal des patients VIH-1+ traités a mis en évidence une augmentation d'une population de lymphocytes T régulateurs dans l'intestin grêle, qui n'expriment pas le récepteur CCR6 (Treg CCR6-). L'étude présentée souligne la persistance d'un déséquilibre du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- malgré un traitement antirétroviral. La perturbation de l'environnement cytokinique, conséquence de la modification du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- semble impliquée dans la diminution de la chimiokine CCL20 observée chez les patients VIH-1+ traités. La stimulation des cellules épithéliales intestinales primaires par l'IL-17A, synthétisée par les lymphocytes Th17, augmente la production de CCL20, alors que la stimulation par l'IL-10 et le TGF-ß1, produites par les lymphocytes Treg, diminue cette production. La co-culture de cellules épithéliales primaires avec différents ratio de lymphocytes T triés et stimulés, reproduisant ex vivo l'interaction entre l'épithélium intestinal et la lamina propria sous jacente, confirme l'influence du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- sur la production de CCL20 par les cellules épithéliales intestinales. Ces travaux démontrent que l'axe de chimiotactisme CCR6-CCL20 est altéré chez les patients VIH-1+ malgré le traitement antirétroviral prolongé et que la persistance d'un déséquilibre du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- dans la lamina proria pourrait contribuer à la diminution de la production de CCL20 par les entérocytes, soulignant l'existence d'un cercle vicieux entre la diminution de l'expression de CCL20 et le défaut d'adressage des lymphocytes Th17 à la muqueuse intestinale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Delobel, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :HIV-1 - Intestin grêle - Chimiokine - CCL20 - Lymphocytes Th17
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :13 May 2016 10:46