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Fleury-Ricordeau, Laurence. Modifications épigénétiques dans le cancer du sein

Fleury-Ricordeau, Laurence (2008) Modifications épigénétiques dans le cancer du sein.

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Résumé en francais

Un tiers des cancers du sein n'exprime pas le récepteur des œstrogènes (RE) ni certains gènes oestrogéno-régulés comme le gène du récepteur de la progestérone (PR). Ce travail met en exergue les mécanismes épigénétiques impliqués dans la répression de gènes oestrogéno-régulés (comme PR) dans une lignée cancéreuse mammaire négative pour l'expression du RE: la lignée MDA-MB231. L'expression du RE à partir d'un transgène dans la lignée MDA-MB231 ne permet pas de restaurer l'oestrogéno-régulation de PR. Une analyse quantitative et comparative démontre que l'inhibition de la méthylation de l'ADN : par une drogue la 5-aza 2'-déoxycytidine ou par siARN de l'enzyme méthylant l'ADN, la DNMT1; ou bien l'inhibition des histones déacétylases par la Trichostatin A, permettent l'oestrogéno-régulation de PR. Nous montrons que la déméthylation des ilots CpG localisés dans le premier exon de PR est nécessaire pour l'accès et la fixation du RE aux séquences régulatrices de ce gène. Bien que ce ne soit pas une généralité, nous observons que cette déméthylation de l'ADN est aussi nécessaire pour la dé-répression d'autres gènes oestrogéno-régulés impliqués notamment dans la tumorigénèse. Finalement, cette oestrogéno-régulation dans les lignées négatives pour le RE est un phénomène transitoire puisque la transcription de PR est de nouveau éteinte quatre jours après l'arrêt des traitements déméthylant. Nos observations supportent un modèle ou une marque épigénétique maintient la compaction de la chromatine et bloque l'accès du RE au promoteur de gènes oestrogéno-régulés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bystricky, Kerstin
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Cancer du sein - épigénétique - estradiol - récepteur des œstrogènes - gène du récepteur de la progestérone (PR) - méthylation de l'ADN - histone déacétylation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Dec 2008 18:32