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Laurent, Pierre-Alexandre. Rôles des phosphoinositides 3-kinases (PI3Ks) α et β de classe IA dans les processus de l'activation plaquettaire et de la thrombose

Laurent, Pierre-Alexandre (2015). Rôles des phosphoinositides 3-kinases (PI3Ks) α et β de classe IA dans les processus de l'activation plaquettaire et de la thrombose.

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Résumé en francais

Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l'hémostase mais également dans les maladies cardiovasculaires qui représentent une des principales causes de mortalité dans les pays industrialisés. Au cours de l'activation plaquettaire, les phosphoinositides 3-kinases (PI3Ks) de classe I génèrent des seconds messagers lipidiques (D3-phosphoinositides) participant activement à la transmission des signaux en aval des principaux récepteurs plaquettaires. Comme l'inhibition de la PI3Kbeta protège des thromboses occlusives sans augmenter le risque de saignement, cette kinase a été proposée comme nouvelle cible antithrombotique. Toutefois, le rôle de la PI3Kbeta dans des modèles de thrombose in vivo et ex vivo, dans des conditions de forces de cisaillement élevées, restait mal documenté au début de ma thèse. Le rôle de la PI3Kalpha?était également mal connu bien que l'utilisation d'inhibiteurs peu spécifiques suggérait son implication en aval du récepteur GPVI. L'objectif de ma thèse a été d'étudier le rôle de la PI3Kbeta dans la formation du thrombus in vivo et ex vivo, et de caractériser la fonction de la PI3Kalpha plaquettaire. Grâce à des souris présentant une invalidation de la PI3Kbeta ou alpha spécifiquement dans la lignée mégacaryocytaire, j'ai montré que la PI3Kbeta plaquettaire jouait un rôle essentiel dans la stabilité du thrombus dans des conditions de forces de cisaillement élevées. Son inhibition affecte l'activation d'Akt et empêche l'inhibition de son effecteur GSK3 au sein même du thrombus. De façon intéressante, l'inhibition de GSK3 restaure la stabilité du thrombus. Ainsi, la PI3Kbeta joue un rôle critique dans le maintien de l'intégrité du thrombus exposé à des forces de cisaillement élevées et cet effet ne peut être compensé par la PI3Kalpha. D'autre part, l'absence de la PI3Kalpha plaquettaire se traduit par un défaut d'agrégation et d'activation d'Akt lors d'une stimulation de faible intensité de GPVI. In vivo, le thrombus formé par les plaquettes invalidées pour la PI3Kalpha consécutivement à une lésion superficielle des artères, est de plus petite taille que chez les souris sauvages. En condition de flux ex vivo, il est noté un retard de formation du thrombus sur les fibres de collagène suggérant l'implication de la PI3Kalpha dans la phase d'adhésion des plaquettes à la matrice. En effet, des études d'adhésion en flux sur une matrice de facteur de von Willebrand (vWF) montrent que la PI3Kalpha est essentielle pour l'adhésion stable des plaquettes à cette matrice via la signalisation outside-in de l'intégrine alphaIIbbeta3. En conclusion, mes travaux de thèse mettent à jour un rôle spécifique des PI3Ks alpha et beta de classe I dans les plaquettes. La PI3Kbeta? est cruciale dans la régulation de la croissance et de la stabilité du thrombus dans des conditions de forces de cisaillement élevées, tandis que la PI3Kalpha?est requise dans la phase initiale d'adhésion des plaquettes sur une matrice de vWF. Ce travail apporte des nouvelles données qui seront utiles notamment dans le contexte du développement d'inhibiteurs sélectifs de PI3Ks en thérapie anticancéreuse et antithrombotique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gratacap, Marie-Pierre
Payrastre, Bernard
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Plaquettes - Hémostase - PI3K - Phosphoinositides - Thrombus
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :27 Jun 2016 12:59