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Boutzen, Héléna. Activité de l'acide tout-trans-rétinoïque dans les leucémies aigües myéloïdes portant des mutations sur les isocitrate déshydrogénases : combinaisons et perspectives thérapeutiques

Boutzen, Héléna (2015). Activité de l'acide tout-trans-rétinoïque dans les leucémies aigües myéloïdes portant des mutations sur les isocitrate déshydrogénases : combinaisons et perspectives thérapeutiques.

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Résumé en francais

Les leucémies aigües myéloïdes (LAM) sont caractérisées par l'accumulation de blastes leucémiques pour lesquels les programmes de différenciation sont dérégulés. Les mutations des isocitrate déshydrogénases (IDH), présentes chez 15% des patients atteints de LAM à risque cytogénétique intermédiaire, participent à cette dérégulation en induisant la production de R-2-Hydroxyglutarate (R-2-HG), responsable d'une hyperméthylation globale de l'ADN. Nous avons identifié une signature génique spécifique de la mutation IDH1 R132H, caractérisée par une dérégulation des facteurs de transcription clés impliqués dans la différenciation granulocytaire, mais également par la dérégulation de gènes répondeurs à la différenciation induite par l'ATRA. Nous avons montré que la mutation IDH1 R132H sensibilise les lignées cellulaires et blastes d'échantillons primaires de patients à la différenciation induite par l'ATRA, à la fois in vitro et in vivo à des concentrations cliniquement relevantes. De plus, le traitement par une forme perméante du R-2-HG sensibilise la forme IDH1 WT à la différenciation induite par l'ATRA, alors que l'inhibition de la production du R-2-HG réduit de façon significative les effets de l'ATRA dans la lignée HL60 IDH1 R132H. L'ATRA permet de diminuer la viabilité cellulaire et augmenter l'apoptose spécifiquement en présence de la mutation IDH1 R132H, et conduit à une réduction drastique de la formation de colonies en milieu semi-solide. Il réduit également la prise tumorale de la lignée MOLM14 IDH1 R132H xénogreffées dans des souris NOD-Scid-IL2rynull et augmente de façon très significative la survie globale des souris, révélant l'effet potentiellement anti-leucémique de l'ATRA spécifiquement en présence de la mutation IDH1 R132H. Nous avons également mis en évidence un effet synergique entre l'ATRA et le dasatinib, spécifiquement en présence de la mutation IDH1 R132H, à la fois in vitro et in vivo. Pour finir, nous avons montré que la mutation IDH1 R132H réduit la survie de souris xénogreffées par rapport à la forme sauvage, ainsi que la sensibilité in vitro aux chimiothérapies classiquement utilisées pour le traitement des LAM (AraC et Idarubicine). Malgré tout, l'ajout d'ATRA permet d'augmenter l'efficacité des chimiothérapies, spécifiquement en présence de la mutation IDH1 R132H. Pour conclure, cette étude donne un rationnel pour tester ces combinaisons au cours de futurs essais cliniques dans ce sous-groupe de patients.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Récher, Christian
Sarry, Jean-Emmanuel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :ATRA - Leucémie - Différenciation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :30 Aug 2016 12:34