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Morin-Poulard, Ismaël. Caractérisation du rôle de la voie Slit/Robo dans le contrôle de la prolifération et de la cohésion des cellules de la niche hématopoïétique chez la drosophile

Morin-Poulard, Ismaël (2014). Caractérisation du rôle de la voie Slit/Robo dans le contrôle de la prolifération et de la cohésion des cellules de la niche hématopoïétique chez la drosophile.

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Résumé en francais

L'hématopoïèse est le processus qui conduit à la formation de l'ensemble des cellules sanguines à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSHs). Chez les mammifères adultes, ce processus à lieu dans la moelle osseuse où un microenvironnement, appelé " niche hématopoïétique ", va contrôler l'autorenouvèlement, la prolifération et la différenciation des CSHs. La niche hématopoïétique, qui est composée de nombreux types cellulaires appelés cellules stromales, peut être subdivisée en une " niche endostéale ", composée majoritairement d'ostéoblastes, et une " niche vasculaire ", composée majoritairement de cellules endothéliales. Le concept de niche a été proposé dès 1978 mais les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués restent largement inconnus. Récemment a été identifiée une " niche hématopoïétique " chez la Drosophile ouvrant la possibilité d'étudier les mécanismes de contrôle d'autorenouvèlement et maintien des CSHs in vivo grâce aux différents outils génétiques et moléculaires disponibles chez cet organisme modèle. L'hématopoïèse définitive chez la drosophile à lieu dans l'organe hématopoïétique larvaire appelé la glande lymphatique (GL). La GL est accolée au tube cardiaque qui est le système vasculaire. La " niche hématopoïétique ", appelé PSC (Centre Signalisateur Posterieur), contrôle la balance entre les progéniteurs hématopoïétiques et les cellules hématopoïétiques différenciées dans la GL. Lors de ma thèse, dans un premier temps j'ai contribué à la caractérisation du rôle de la voie de signalisation BMP/Dpp dans les PSC (Pennetier, Oyallon, Morin-Poulard et al., 2013). Cette voie est requise pour définir le nombre de cellules du PSC en contrôlant leur prolifération via la régulation de l'expression du proto-oncogène d-Myc. Dans un deuxième temps, je me suis intéressé au rôle de la voie de signalisation Slit/Robo dans le PSC. J'ai montré que le ligand Slit est exprimé dans le tube cardiaque et les récepteurs Robos dans le PSC. L'inactivation de la voie Slit/Robo dans le PSC conduit à une prolifération accrue des cellules du PSC et à la perte de leur cohésion. Ce défaut conduit à un changement de l'homéostasie des cellules de la GL indiquant que la voie Slit/Robo joue un rôle clé dans l'établissement de la morphologie du PSC et dans sa fonction. Une analyse détaillée a permis d'établir les mécanismes moléculaires impliqués. Aussi la voie Slit/Robo contrôle le nombre de cellules du PSC en régulant l'activité de la voie BMP/Dpp dans le PSC et leur cohésion en modifiant l'activité de la petite GTPase Cdc42. Enfin, la signalisation Slit/Robo interfère avec la fonction de la DE-Cadhérine pour réguler à la fois la prolifération des cellules du PSC et leur cohésion. Mes travaux mettent en évidence pour la première fois l'existence d'une communication inter-organe entre le système vasculaire et le PSC pour contrôler la morphologie et la fonction du PSC. Ces observations faites chez la Drosophile posent la question de la conservation de cette communication entre les " niches endostéale et vasculaire " dans la moelle osseuse des mammifères.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Crozatier, Michèle
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Drosophile - Hématopoïèse - Niche hématopoïétique - Prolifération - Adhérence - Différenciation - Communication inter-organe - Slit/Robo pathway
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :13 Sep 2016 16:21