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Rochotte, Julia. Rôle du TNF-alpha et de la voie sphingomyéline/céramide dans la progression du mélanome et la réponse immunitaire associée

Rochotte, Julia (2014). Rôle du TNF-alpha et de la voie sphingomyéline/céramide dans la progression du mélanome et la réponse immunitaire associée.

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Résumé en francais

Le mélanome est un cancer de la peau hautement métastatique et de mauvais pronostic, qui est souvent associé à la mise en place d'une réponse immunitaire adaptative anti-mélanome. Ce travail met en évidence le rôle modulateur du Facteur de Nécrose tumorale Tumor Necrosis Factor a (TNF-a) et de la sphingomyéelinase neutre 2 (nSMase 2) danssur la réponse immune dépendante des lymphocytescellules T CD8+ contre le mélanome. Le TNF-a joue un double rôle dans le développement du mélanome, en agissant soit comme une cytokine cytotoxique, soit en favorisant la mise en place d'un microenvironnement inflammatoire tumorigène. Dans ce travail, nous montrons que la croissance tumorale de lignées cellulaires de mélanome, exprimant des niveaux élevés de la molécule du Complexe Majeur d'Histocompatibilité I (CMH-Ihigh), est considérablement diminuée chez les souris déficientes en TNF-a, et que ceci est associé à une augmentation des lymphocytes TCD8 + infiltrant les tumeurs (TIL CD8+). L'immunodéplétion des cellules T CD8+ restaure entièrement la croissance du mélanome chez les souris TNF-/-. A l'inverse, l'administration systémique d'Etanercept inhibe la croissance deu mélanome CMH-Ihigh chez les souris immunocompétentes mais pas chez les souris immunodéficientes (IFNy-/-, CD8-/- ou nude). De plus, la croissance du mélanome CMH-Ihigh est réduite chez les souris dépourvues de TNF-R1, mais pas TNF-R2. D'autre part, les souris TNF-/- ou, TNF-R1-/-, ainsi queet également les souris WT traitées à l'Etanercept, présentent une augmentation intra-tumorale de veinules endothéliales hautes (HEV), entourées par une importante densité de cellulaire de LTTIL CD8+. Enfin, le TNF-a induit la mort in vitro des lymphocytes T CD8+ activés, et cela d'une manière dépendantee du TNF-R1,-dépendante, phénomène pouvant limiter l'accumulation de cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs chez les animaux sauvagesWT. La nSMase 2, qui peut être activée par le TNF-a, induit l'hydrolyse de la sphingomyéline en céramide, un anti-oncometabolite putatif dans le mélanome. Nous montrons pour la première fois que la surexpression de la nSMase 2 dans des cellules de mélanome murin B16K1, n'altère pas, in vitro, les propriétés tumorales intrinsèéques des cellules (proliférationcroissance, formation de colonies en agar et de sphéroïdes), mais réduit considérablement la croissance tumorale chez les souris sauvages. L'analyse de la tumeur a montré que la surexpression de la nSMase 2 induit une accumulation de céramide et de TIL CD8+. De manière intéressante, la surexpression de cette phospholipase n'altèére pas la croissance tumorale chez des souris immunodéficientes (telles que les souris nude ou CD8-/-), ce qui indique que l'inhibition de croissance tumorale induite par la nSMase 2 implique une réponse immune dépendante des lymphocytes T CD8+. De plus, l'utilisation d'un mutant catalytiquement inactif de l'enzyme n'a pas d'effet sur la croissance de la tumeur B16K1, mettant en évidence que l'activité enzymatique de la sphingomyélinase est nécessaire aux effets biologiques observésà l'observation de l'ensemble de ces phénomènes. L'ensemble deCollectivement, notre études observations indiquent que la signalisation du TNF-a, dépendante du TNF-R1, altère l'efficacité anti-tumorale de l'infiltrat des cellules T CD8+. Cette signalisation peut servir de cible potentielle afin de favoriser une réponse immunitaire dépendante des cellules T CD8 + dans le mélanome. D'autre part, la génération de céramide induite par la nSMase 2 dans les cellules de mélanome augmente l'infiltrat des TIL CD8+ et diminue la croissance de la tumeur. Ainsi, l'inhibition du TNF-a ou bien l'augmentation des taux intra-tumoraux de céramide, peuvent servir depourrait constituer une stratégies thérapeutiques originales pour stimuler la réponse immunitaire anti-cancéreuse dans le mélanome.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Ségui, Bruno
Benoist, Hervé
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Mélanome - TNF-a - Sphingomyélinase neutre 2 - Réponse immunitaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Sep 2016 10:17