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Martin-Blondel, Guillaume. Migration et pathogénicité des lymphocytes T CD8 au sein du système nerveux central

Martin-Blondel, Guillaume (2014). Migration et pathogénicité des lymphocytes T CD8 au sein du système nerveux central.

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Résumé en francais

Le système nerveux central (SNC) bénéficie localement d'un statut immunologique privilégié contrôlant activement les réponses immunitaires potentiellement délétères. Une réponse immunitaire peut toutefois s'y développer au cours de maladies infectieuses ou inflammatoires. Le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI) est une situation particulière dans laquelle les dommages tissulaires peuvent être dus à l'agent infectieux lui-même, à la réponse immunitaire qu'il a engendrée, ou aux deux. Notre premier objectif était de préciser le rôle des lymphocytes T CD8 (LTCD8), acteurs cruciaux de la réponse immunitaire adaptative, au cours des SIRI observés chez des patients infectés par le VIH ayant développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Nous montrons qu'au cours des LEMP-SIRI, les LTCD8 sont bénéfiques au contrôle de l'infection par le virus JC, au prix d'une destruction accrue des oligodendrocytes infectés. Ces résultats illustrent le rôle des LTCD8 dans la clairance d'un agent pathogène infectant le SNC mais aussi dans la genèse de dommages tissulaires collatéraux. Nous avons ensuite développé un modèle murin de SIRI affectant le SNC basé sur le transfert de LTCD8 naïfs réactifs vis-à-vis d'un néo-antigène présent dans le SNC de souris lymphopéniques. Nous montrons que la lymphopénie est nécessaire mais non suffisante au développement de dommages tissulaires du SNC induits par les LTCD8 qui dépendent d'une part de l'inhibition de mécanismes régulateurs, et d'autre part de l'existence au niveau du SNC de signaux de danger. Ces résultats soulignent les conditions nécessaires au développement du SIRI. Ce modèle murin permettra de tester des stratégies thérapeutiques permettant de moduler la restauration immunitaire pathologique dans le SIRI. Le développement de dommages tissulaires du SNC implique la migration des lymphocytes encéphalitogéniques à travers la barrière hémato-encéphalique. Les molécules d'adhésion impliquées dans la migration des LTCD8 vers le SNC sont mal connues. En utilisant un panel d'anticorps monoclonaux bloquants des molécules d'adhésion ou leurs ligands, nous montrons dans un modèle murin d'auto-immunité du SNC que la migration des LTCD8 cytotoxiques est dépendante de l'intégrine a4ß1. Nous suggérons par ailleurs que VCAM-1 n'est vraisemblablement pas l'unique ligand d'a4ß1, et que d'autres molécules pourraient participer à la migration des LTCD8 vers le SNC. L'identification de molécules additionnelles spécifiquement impliquées dans la migration de populations cellulaires encéphalitogéniques pourrait permettre de mieux préserver les mécanismes participant à l'immunosurveillance du SNC. In fine, notre travail contribue à accroitre les connaissances sur les mécanismes de migration et la pathogénicité des LTCD8 au niveau de SNC en s'appuyant sur des observations faites tant sur des modèles animaux d'inflammation neurologique que chez l'Homme.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Liblau, Roland
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Inflammation du SNC - Lymphocytes T CD8 - Migration - Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :10 Nov 2016 09:22