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Demain, Boris. Preuve de concept d'une stratégie thérapeutique avec des neuro-implants microstructurés dans un nouveau modèle de lésion cérébrale focale chez le marmouset

Demain, Boris (2015). Preuve de concept d'une stratégie thérapeutique avec des neuro-implants microstructurés dans un nouveau modèle de lésion cérébrale focale chez le marmouset.

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Résumé en francais

Introduction : L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la 1ère cause de handicap acquis chez l'adulte, dans les pays industrialisés. 20% des patients décèdent dans le mois qui suit, 75% des survivants gardent des séquelles définitives, 33% deviennent dépendant à vie. Il n'existe pour l'heure aucune thérapie de récupération quand les déficits fonctionnels sont en place hormis la rééducation. Chez l'homme, 80% des AVC thrombotiques touchent l'artère cérébrale moyenne, qui irrigue le cortex moteur primaire (M1). M1 projette des axones jusque dans la moelle épinière et forme le Faisceau Cortico Spinal (FCS). Après une atteinte de M1, ce faisceau dégénère et cela induit des déficits fonctionnels de force et de dextérité. M1 est indispensable pour les mouvements volontaires dextres garants de l'indépendance du patient. Objectif : Mise au point d'un modèle de lésion cérébrale, chez un primate non humain, le marmouset, qui permette d'évaluer la récupération fonctionnelle motrice afin d'étudier l'effet de neuro-implants. Méthode : 14 marmousets ont servi à caractériser le nouveau modèle lésionnel induit par une injection stéréotaxique d'une toxine inhibant le métabolisme cellulaire. Des tests comportementaux, évaluant le score neurologique, la dextérité et la force de traction du membre supérieur, ont permis d'évaluer la récupération fonctionnelle en phase aiguë, subaiguë et chronique jusqu'à 6 mois après la lésion. Le suivi longitudinal structural et fonctionnel de la lésion et de la récupération a été réalisé par IRM (T1, T2, DTI). Le suivi de l'intégrité du FCS a été étudié, pour la première fois chez le marmouset, grâce à une technique (ME-MRI, manganese-enhanced-MRI) utilisant un agent de contraste injecté directement dans le cortex M1, capté par les neurones et traçant les voies neuronales. Une étude pilote sur 3 marmousets a testé l'effet de neuro-implants microstructurés dans la lésion cérébrale associés à l'injection de chondroïtinase ABC (enzyme de dégradation de la matrice extracellulaire). Résultats : La lésion cortico-sous-corticale incluant les cortex sensorimoteurs chez le marmouset, a induit des déficits chroniques d'environ 50%, installés 3 mois après la lésion et stables pendant 3 mois, touchant la sensibilité, la force et la dextérité. Pour la première fois, ce déficit de force est quantifié par le dispositif du " Dynamometric Pull Test " que nous avons créé. Les différents degrés de déficit de force et de dextérité ont pu être catégorisés, et dépendaient fortement du volume lésionnel. En effet, les lésions peu étendues récupéraient mieux que les lésions débordant sur les cortex prémoteurs et pariétal, sur le striatum et le thalamus antérieur. Le FCS mis en évidence par ME-MRI a été fonctionnellement affecté en phase subaiguë et nous avons observé quelques réorganisations de circuits fonctionnellement plus actifs en phase chronique. En effet, un faisceau cortico-thalamique projetant sur les noyaux thalamiques ventro-postéro médian et latéral faisant relai avec les cortex premoteurs et sensitif primaire, présentait une baisse de marquage au manganèse en post-lésion et un marquage significativement plus important 3 mois post-lésion. Enfin, les marmousets, avec une lésion volumineuse, que l'on a traités, présentaient une récupération à hauteur de ceux avec une lésion peu étendue. Conclusion : Ce nouveau modèle de lésion cérébrale focale chez le marmouset avec des déficits moteurs chroniques nous parait adapté à l'étude de stratégies thérapeutiques. L'approche combinant une analyse comportementale et l'imagerie médicale anatomo-fonctionnelle, incluant des outils innovants (quantification de la force, suivi longitudinal par ME-MRI), ont permis d'éclairer les mécanismes de réorganisation post-lésionnelle. Les neuro-implants micro-structurées servant de pont entre le cortex et les structures sous-corticales ont conduit à une amélioration fonctionnelle qui pourrait être augmentée par l'adjonction de cellules souches neurales.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Loubinoux, Isabelle
Vieu, Christophe
Ecole doctorale:Comportement, langages, éducation, socialisation, cognition (CLESCO)
laboratoire/Unité de recherche :Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques, INSERM U825 ; Laboratoire d'Analyse et d'Architecture des Systèmes (LAAS) - CNRS
Mots-clés libres :Modèle d'ischémie cérébrale - Récupération motrice - Neuro-imagerie - Primate non humain - Médecine régénérative - Bio-matériaux
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :29 Nov 2016 16:48