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Monjotin, Nicolas. Rôle des récepteurs PAR1 dans la fonction vésicale : analyses physiopathologiques et pharmacologiques d'un candidat médicament

Monjotin, Nicolas (2016). Rôle des récepteurs PAR1 dans la fonction vésicale : analyses physiopathologiques et pharmacologiques d'un candidat médicament.

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Résumé en francais

En conditions physiologiques, le rôle de la vessie consiste en la continence et à l'évacuation de l'urine à des moments socialement convenables. La Cystite Interstitielle (CI) est une pathologie à l'étiologie méconnue entrainant une perturbation de ces fonctions vésicales, une inflammation vésicale importante, associée à une douleur pelvienne intense impactant gravement la qualité de vie des patient(e)s. Cette pathologie ne bénéficiant d'aucun traitement curatif approuvé, la communauté scientifique et médicale s'y intéresse particulièrement afin de proposer des stratégies de traitement, à ce jour, essentiellement basées sur une prise en charge de la symptomatologie. Dans cette optique, notre approche consiste à évaluer les effets d'une modulation des récepteurs PAR1 (Protease-Activated Receptors 1) sur la physiopathologie de la CI. Les PARs représentent une classe unique de récepteurs qui s'auto-activent par clivage de la partie N-terminale extracellulaire entrainant une activation de la protéine G associée. Les voies de signalisation et les propriétés des récepteurs PAR1 n'ont pas été évaluées de façon exhaustive dans la sphère urinaire mais leur implication dans l'inflammation vésicale a été décrite. Cependant, l'évaluation de leurs effets sur la fonction vésicale et l'impact sur l'appareil urinaire bas ne sont pas établis. L'objectif de cette thèse est donc de caractériser l'expression et le rôle des récepteurs PAR1 sur la fonction et la douleur vésicale dans des conditions physiologiques et pathologiques. Pour cela, nous avons développé des modèles animaux permettant d'évaluer les dysfonctions vésicales en intégrant la dimension sensorielle de la pathologie. Nos travaux démontrent une présence limitée des récepteurs PAR1, uniquement au niveau de l'urothélium, en conditions physiologiques et une surexpression importante lors de la CI. Cette surexpression est corrélée in vivo, à la fois à une augmentation de la contractilité vésicale, de la dégradation des paramètres urodynamiques et de la sensation douloureuse. Enfin, nous avons aussi démontré qu'un blocage de ces récepteurs par l'administration locale d'un antagoniste sélectif des récepteurs PAR1 (F16357) limitait les dommages inhérents à la CI et conduisait à une amélioration significative des paramètres urodynamiques et de la sensation vésicale. La modulation des récepteurs PAR1 pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante dans le traitement de la CI et ainsi combler le besoin médical non satisfait.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Vergnolle, Nathalie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Cystite interstielle - Syndrome de la vessie douloureuse - F16357 - Télémétrie - Urodynamie - Douleur pelvienne - Inflammation vésicale
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Jan 2017 10:48