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Troegeler, Anthony. Analyse de la fonction de deux nouvelles lectines de type C, DCIR et CL-LK, dans l'immunité anti-tuberculeuse

Troegeler, Anthony (2016). Analyse de la fonction de deux nouvelles lectines de type C, DCIR et CL-LK, dans l'immunité anti-tuberculeuse.

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Résumé en francais

La tuberculose (TB) est une maladie très répandue qui provoque la mort de plus d'un million de personnes dans le monde chaque année. Cela représente un véritable problème de santé publique qui nécessite le développement de nouveaux médicaments et traitements afin de mieux lutter contre cette maladie destructrice. Dans ce contexte, il est important de comprendre la relation entre l'agent étiologique, Mycobacterium tuberculosis (Mtb) et le système immunitaire. Les mycobactéries sont recouvertes de structure glycolipidiques qui pourraient être reconnus par des récepteur spécifiques appelés lectine de type C. Ici, nous avons étudié le rôle de deux lectines récemment identifiées qui n'ont pas été étudié dans un contexte de TB, CL-LK et DCIR. Au cours des dernières années, de nouvelles lectines solubles ont été identifiées et parmi elles ; CL-K1 a été définie par un criblage de divers ligands glycosylés, comme étant un potentiel récepteur de motifs présents sur la paroi de Mtb. Dans le sang, CL-K1 est associé avec une autre lectine soluble du nom de CL-L1, formant un complexe du nom de CL-LK. Par des expériences in vitro, notamment via des approches biochimique et d'analyses cytométriques, nous avons pu confirmer que CL-LK peut se lier à Mtb et encore plus particulièrement à la coiffe mannose présent sur le lipoarabinomannane, un constituant majeur de la mycomembrane. Les souris déficientes en CL-K1, une sous unités de CL-LK, ne présentent pas d'altération particulière de susceptibilité à Mtb. Cependant, nous avons pu mettre en évidence que la quantité de CL-LK dans le sérum de patient atteint d'une TB active est réduite comparé aux patients contrôles, et que cela corrèle de manière inverse à la réponse immune induite par le pathogène. Ces résultats indiquent que CL-LK pourrait présenter un intérêt comme élément de futur diagnostics ou suivi de traitement. Dans une seconde partie de la thèse, nous nous sommes concentré sur la lectine DCIR dans la réponse immune envers l'agent étiologique de la TB. DCIR est exprimé dans les lésions pulmonaires de macaques infectés par Mtb à la fois durant les infections asymptomatiques et dans les infections conduisant à une TB active. In vitro, une analyse globale de l'expression génique couplée à des validations par RT-qPCR ont pu révéler que suite à une infection par Mtb, l'expression d'un grand nombre de gènes répondant à l'interféron (IFN) de type I est inhibée dans les cellules dendritiques issues de moelle osseuses de souris déficientes en DCIR comparées à celles issues de souris sauvages. Cette inhibition corrèle avec une phosphorylation excessive de SHP2 dans les cellules dépourvues de DCIR, suivies d'une déphosphorylation de STAT1, laquelle est impliquée dans la régulation de la réponse à l'IFN de type I. L' IFN de type I est connu comme pouvant inhiber la production d' IL-12 dans les cellules dendritiques, et en effet, nous avons pu démontrer que l'inhibition de la signalisation relative à l'IFN de type I dans les cellules dendritiques déficientes en DCIR est associée avec une augmentation de la production d'IL12p70 ainsi qu'à une plus grande capacité de ces cellules à stimuler la prolifération de lymphocytes Th1 producteur d'IFN?. Les souris déficientes en DCIR contrôlent mieux l'infection que les souris sauvages, ce qui corrèle également avec une plus grande production d'IL12p70, une plus forte réponse des lymphocytes Th1, ainsi qu'à une augmentation de l'inflammation et de l'infiltration cellulaire dans les poumons des souris déficientes. Cette inflammation excessive est caractérisée par une augmentation de production du TNF-a et de iNOS dans les poumons. En conclusion, nos résultats révèlent une nouvelle voie moléculaire par laquelle les lectines peuvent moduler l'équilibre entre l'inflammation induite par l'infection et le contrôle du pathogène par l'intermédiaire de la modulation de la signalisation relative à l'IFN de type I dans les cellules dendritiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Hudrisier, Denis
Neyrolles, Olivier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Tuberculose - Mycobacterium tuberculosis - Lectine de type C - DCIR - CL-LK - Interféron
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Jan 2017 14:32