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Gineste, Aurélie. Fer et immunité innée : vers une meilleure compréhension des mécanismes développés par l'hôte pour réduire le fer accessible aux pathogènes

Gineste, Aurélie (2016). Fer et immunité innée : vers une meilleure compréhension des mécanismes développés par l'hôte pour réduire le fer accessible aux pathogènes.

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Résumé en francais

Le fer est un élément essentiel à de nombreux processus physiologiques fondamentaux. Lors d'une infection, une forte compétition entre l'hôte et l'agent pathogène a lieu ; alors que la bactérie a besoin d'acquérir le fer de l'hôte, pour son développement et sa virulence, l'hôte déploie de nombreux mécanismes pour protéger ses stocks de fer. Il sécrète notamment un peptide capable de moduler l'homéostasie du fer au niveau systémique, l'hepcidine, qui va causer une diminution de la quantité de fer sérique, une rétention intracellulaire du fer et donc une restriction du fer accessible aux pathogènes. Lors d'une inflammation, l'expression de l'hepcidine est décrite dans la littérature pour être principalement induite via l'activation de deux voies de signalisation : la voie STAT3 et la voie BMP/SMAD, l'altération de chacune de ces voies conduisant à un défaut d'induction d'hepcidine. Cependant, nos précédentes observations publiées ont infirmé le rôle de l'IL6, ligand de la voie STAT3, dans la régulation de l'hepcidine en réponse au LPS, et ont suggéré l'implication d'un peptide appartenant à la famille du TGFb, l'activine B, dans la régulation de l'hepcidine via l'activation de la voie BMP/SMAD in vivo. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle de l'activine B dans la régulation de l'hepcidine in vivo, lors d'une infection. Grâce à l'utilisation de souris invalidées pour le gène codant l'activine B (Inhbb-/-), nous avons confirmé que l'activine B était un ligand endogène de la voie BMP/SMAD dans le foie, puisqu'elle induit la phosphorylation des effecteurs SMAD en réponse au LPS. Cependant, nous avons pu clairement démontrer que l'activine B, et donc l'augmentation de la phosphorylation des effecteurs SMAD, ne participaient pas à la régulation de l'hepcidine in vivo, en réponse à l'infection. Nous nous sommes alors intéressés à l'implication de l'IL6 dans la régulation de l'hepcidine. Alors que l'absence d'Il6 n'altère pas l'induction de l'hepcidine in vivo en réponse au LPS, cette cytokine semble jouer un rôle clé pour la réponse de l'hôte lors d'une infection par une bactérie. Dans ce contexte, la littérature décrit l'importance de l'IL6 pour une réponse immunitaire protectrice de l'hôte lors d'une infection. Lors d'une infection, nous proposons donc l'implication d'une nouvelle voie de signalisation dans l'expression de l'hepcidine. De plus, nous suggérons un rôle important de l'IL6, non pas dans la régulation transcriptionnelle de l'hepcidine, mais pour la protection de l'hôte lors d'une infection bactérienne. Enfin, nos résultats montrent qu'un niveau d'activation basal de la voie BMP/SMAD est requis pour une induction d'hepcidine lors d'inflammation, et que l'augmentation de la phosphorylation des effecteurs SMAD observée en réponse à l'inflammation ne participe pas à cette régulation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Roth, Marie-Paule
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de recherche en santé digestive (IRSD), INSERM U1220
Mots-clés libres :Hepcidine - Infection - Activine B - Interleukine-6 - Fer
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Jan 2017 14:52