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Safi, Rémi. Etude de la férutinine et de ses analogues : hémisynthèse et activité anticancéreuse vis-à-vis des lignées cellulaires hormono-dépendantes

Safi, Rémi (2015). Etude de la férutinine et de ses analogues : hémisynthèse et activité anticancéreuse vis-à-vis des lignées cellulaires hormono-dépendantes.

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Résumé en francais

Les oestrogènes peuvent favoriser la croissance, la promotion et la progression des cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein, de la prostate et des ovaires. Certains métabolites secondaires de plantes constituent une source importante de phyto-œstrogènes, capables de réduire le risque du cancer en antagonisant les fonctions des hormones. La férutinine (FRT), est une phyto-œstrogène biologiquement active extraite des racines de Ferula hermonis, espèce endémique du Liban. Plusieurs études ont été menées sur l'activité œstrogénique et anticancéreuse de la FRT, cependant son activité cytotoxique sur les lignées de cancer œstrogéno-dépendantes n'a pas été élucidée. La FRT est connue pour son effet agoniste vis-à-vis des récepteurs aux œstrogènes a (REa) et agoniste/antagoniste vis-à-vis des REß. Dans un premier temps, la production de la FRT a été optimisée par une hémisynthèse à partir de l'hydrolyse basique de l'extrait brut. Son activité anticancéreuse sur des lignées du sein MCF-7 (REa+, REß+) et MDA-MB-231(REa-, REß-), de la prostate PC-3 (REa+,REß+), DU 145 (REa-, REß+) et 22Rv1 (REa-, REß-) et des ovaires OVCAR-3 (REa+, REß+), SKOV-3 (REa muté, REß+) et IGROV-1 (REa-, REß-) a été testée. Un effet biphasique a été observé sur la prolifération des cellules du carcinome mammaire MCF-7, où son activité proliférative a été corrélée avec la stimulation des REs. La FRT est capable à des concentrations élevées d'inhiber la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses et d'induire un arrêt du cycle cellulaire au niveau de la phase pré G0/G1 agissant ainsi via un mécanisme pro-apoptotique. L'efficacité de la férutinine réside dans son pouvoir à cibler spécifiquement les cellules souches/progénitrices cancéreuses chez les lignées cellulaires étudiées qui sont à la base de la réémission tumorale. Cependant, son activité antiproliférative est considérée moyenne puisqu'elle ne peut pas déclencher à des faibles concentrations une activité pure antagoniste des œstrogènes. Les travaux de thèse se sont ensuite focalisés sur la synthèse de composés analogues de la FRT en conservant sa structure indispensable à son activité. Nous avons élaboré un filtre in silico de chimiothèques d'antagonistes potentiels des REs. Ce nouvel outil d'arrimage moléculaire a guidé la synthèse des analogues de la FRT en améliorant leur fixation en position antagoniste dans le site de liaison des REs. L'arrimage moléculaire de la férutinine dans le site actif des REs a confirmé structuralement sa double compétence œstrogénique (agoniste/antagoniste) observée in vitro. Une douzaine d'analogues de la FRT a été synthétisée et testée pour son pouvoir antiprolifératif sur les lignées cancéreuses considérées. Des résultats prometteurs ont été obtenus notamment pour trois analogues sur les lignées cancéreuses mammaires (3c' et 2c'), prostatiques (2c') et ovariennes (3b). Ces composés ont montré une sélectivité vis-à-vis des lignés cancéreuses. Ces analogues constitueront alors des candidats pour une éventuelle plateforme de développement d'agents anticancéreux.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Najjar, Fadia
Delfourne, Evelyne
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Ferula hermonis - Férutinine - Hémisynthèse - Cancer hormono-dépendant - Récepteurs aux oestrogènes - Cellules souches cancéreuses
Sujets :Chimie
Déposé le :03 Feb 2017 13:10