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Charbonneau, Hélène. Rôle du récepteur B2 de la Bradykinine dans un modèle murin de choc hémorragique contrôlé

Charbonneau, Hélène (2016). Rôle du récepteur B2 de la Bradykinine dans un modèle murin de choc hémorragique contrôlé.

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Résumé en francais

Le système kinine-kallicréine (SKK) est un système peptidique vasoactif dont l'action vasodilatatrice est médiée par l'activation de deux récepteurs de la bradykinine (BK): le RB2 (constitutif) et le RB1 (inductible). Ils sont impliqués dans plusieurs fonctions physiologiques telles que la régulation locale et systémique de la pression artérielle, la volémie et la perméabilité vasculaire. Par ses interactions avec le système rénine-angiotensine (SRA), la BK participe aux effets thérapeutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Le SKK joue un rôle encore mal connu dans le contrôle de la pression artérielle lors d'une anesthésie ou d'un état de choc, en particulier hémorragique.L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du RB2 dans l'hypotension artérielle et les dysfonctions d'organe induites par un choc hémorragique. Deux modèles murins de choc hémorragique contrôlé ont été utilisés: i) un modèle à pression contrôlée afin d'évaluer l'impact hémodynamique, ii) un modèle à volume contrôlé pour évaluer le retentissement sur la défaillance d'organe. Nous avons d'abord étudié l'impact du blocage du RB2 (par invalidation génique ou blocage pharmacologique) sur la sévérité de l'agression rénale aiguë et la perméabilité vasculaire rénale induite par un choc hémorragique à pression contrôlée. Dans ce modèle, le RB2 ne joue pas de rôle néphroprotecteur. Par contre, son blocage améliore la tolérance à l'hypotension et réduit la mortalité induite par le choc hémorragique. Nous avons ensuite étudié, dans un modèle comportant une exposition préalable à un IEC, l'impact hémodynamique du blocage pharmacologique du RB2 au cours d'un choc hémorragique à pression ou à volume contrôlé. En effet, l'imprégnation préalable par un IEC peut être à l'origine d'hypotensions artérielles réfractaires délétères pendant l'anesthésie et a fortiori en cas d'état de choc hémorragique. Nos résultats mettent en évidence que le blocage du RB2 juste avant le choc permet de limiter l'aggravation des hypotensions artérielles induite par les IEC et diminue la lactatémie. Dans cette même situation, nous avons étudié l'impact du blocage du RB2 sur la mortalité et la défaillance d'organe induites par un choc hémorragique à volume contrôlé. Nous avons montré que le blocage du RB2 réduit significativement la mortalité des souris préalablement traitées par un IEC par rapport aux souris sous IEC seul. Dans nos conditions expérimentales, le blocage du RB2 ne semble pas modifier l'impact hépatique, rénal et digestif du choc. En conclusion, le RB2 n'exerce pas spontanément de rôle néphroprotecteur au cours du choc hémorragique. Par contre, l'effet hémodynamique bénéfique de son blocage au cours d'un choc hémorragique indique que l'accumulation de BK participe à l'hypotension artérielle observée dans cette circonstance. Compte tenu des bénéfices en terme de mortalité, le blocage aigu du SKK par un antagoniste du RB2 mérite d'être étudié chez les patients traités au long cours par des inhibiteurs du SRA et qui nécessitent une prise en charge en urgence en anesthésie-réanimation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Tack, Ivan
Minville, Vincent
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Choc hémorragique - Icatibant - Hypotension artérielle - Inhibiteur de l'enzyme de conversion - Récepteur de la bradykinine - Antagoniste du récepteur B2
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :21 Feb 2017 12:37