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Frentzel, Julie. Rôle et régulation de l'autophagie dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positifs

Frentzel, Julie (2016). Rôle et régulation de l'autophagie dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positifs.

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Résumé en francais

L'oncogène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) est une tyrosine kinase constitutivement active, impliquée dans divers cancers, tels que les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC), ou certains carcinomes bronchiques. Ces tumeurs sont traitées par chimiothérapie, ce qui n'est pas un traitement optimal (30% de rechutes, abaissement de la qualité de vie). Dans ce contexte, de nombreux inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase ALK tels que le Crizotinib ont été développés et ont prouvé leur efficacité à la fois dans des modèles in vitro, in vivo ainsi que chez les patients. Néanmoins, le succès de cette thérapie ciblée est limité par l'apparition de résistances. Il est donc essentiel de mettre au jour de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de contrecarrer ces résistances. Récemment, l'autophagie, un processus catabolique intracellulaire de dégradation lysosomale, a été proposée comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des cancers résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase. Le premier objectif de mon projet de thèse a été de caractériser ce processus autophagique dans les LAGC ALK+, en réponse à différents traitements. Nous avons montré que (1) l'autophagie était activée dans des lignées de LAGC en réponse à l'inhibition de ALK, (2) que cette autophagie jouait un rôle cytoprotecteur dans ce modèle et (3) que les traitements par chimiothérapies de ces cellules n'induisaient pas de réponse autophagique. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la régulation potentielle de l'autophagie par les microARNs. Nous avons montré que plusieurs microARNs, dont le miR-7, étaient sous-exprimés en réponse au traitement par le Crizotinib et que la réexpression ectopique de ce miR-7 permettait une potentialisation de l'effet du Crizotinib, par l'induction d'autophagie cytotoxique dans notre modèle. Nous avançons également l'hypothèse que le " switch " autophagique de la cytoprotection à la cytotoxicité, que nous observons pourrait s'expliquer par la régulation de l'expression de plusieurs protéines cibles de miR-7 telles que Bcl-2 ou c-Raf. Ainsi, l'ensemble de nos résultats nous permettent de mieux comprendre le rôle et la régulation de l'autophagie induite en réponse à l'inhibition de ALK dans les LAGC ALK+, et pourrait à terme contribuer à l'amélioration des thérapies actuelles de divers cancers dépendants de l'oncogène ALK.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Giuriato, Sylvie
Meggetto, Fabienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Lymphomes anaplasiques à grandes cellules - ALK - Autophagie - MicroARNs - Thérapies ciblées - Résistances au traitement
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :03 Mar 2017 15:25