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Garnier, Laure. Mécanismes responsables de l'effet protecteur des oestrogènes dans la sclérose en plaques : rôle de la signalisation du récepteur aux oestrogènes alpha dans les lymphocytes T

Garnier, Laure (2016). Mécanismes responsables de l'effet protecteur des oestrogènes dans la sclérose en plaques : rôle de la signalisation du récepteur aux oestrogènes alpha dans les lymphocytes T.

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Résumé en francais

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie autoimmune médiée par les cellules T caractérisée par l'infiltration de leucocytes inflammatoires dans le système nerveux central (SNC) aboutissant à la destruction de la gaine de myéline. Des rémissions cliniques sont fréquemment observées lors de la grossesse chez des patientes atteintes de SEP suggérant que les hormones, particulièrement les œstrogènes, pourraient jouer un rôle protecteur. En effet, l'administration d'œstrogènes (17beta-œstradiol, E2) inhibe l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) chez la souris, le modèle animal de la SEP. Par l'utilisation de souris KO conditionnelles pour REalpha dans différentes cellules du système immunitaire, notre équipe a précédemment montré que l'inhibition de l'EAE par l'E2 était associée à une suppression de l'activation des cellules Th1 et Th17 encéphalitogènes et que cet effet était dépendant de l'expression de RE? dans les lymphocytes T. Les objectifs de ma thèse ont été d'identifier les cellules T impliquées dans l'effet protecteur de l'E2 dans l'EAE et de disséquer les mécanismes sous-jacents. Nous avons mis en évidence que de fortes doses d'E2 in vivo inhibait sélectivement la différenciation des cellules T 2D2, possédant un TCR spécifique du peptide MOG, en lymphocytes Th1 et Th17 suite à leur transfert chez des souris receveuses. En utilisant des cellules T 2D2 déficientes pour REalpha, nous avons pu mettre en évidence que l'expression de REalpha par les cellules T CD4+ spécifiques de MOG n'était pas nécessaire à l'action inhibitrice de l'E2. Ces résultats suggéraient que l'activation intrinsèque de la voie de signalisation E2/RE? dans les cellules T spécifiques de l'antigène n'avait pas d'impact sur leur différenciation en cellules T effectrices. Nous avons confirmé ces résultats par des expériences effectuées in vitro, montrant que la sensibilisation des cellules T naïves à l'E2 in vivo et in vitro n'affectait pas leur capacité à se différencier en cellules Th1, Th2, Th17 ou Treg. De plus, nous avons mis en évidence que l'E2 via REalpha agissait sur les cellules T CD4+ endogènes pour inhiber le développement des réponses Th1 et Th17 inflammatoires par un mécanisme de suppression en trans. Ensuite, nous avons montré par un modèle de transfert adoptif que les cellules T REalpha+/+, mais pas REalphaKO, sensibilisées à l'E2 conféraient une protection contre l'EAE lorsqu'elles étaient transférées avec les cellules T 2D2 naïves REalphaKO dans des souris receveuses Rag2KO REalphaKO immunisées avec MOG. De plus, en utilisant des souris déficientes pour RE? sélectivement dans les Treg Foxp3+, nous avons démontré que l'action protectrice des cellules T CD4+ bystander sensibilisées à l'E2 était non seulement maintenue mais augmentée en comparaison aux cellules contrôles exprimant RE?. Ces résultats ont donc permis de mettre en évidence que l'E2 agissait sur les cellules T CD4+ Foxp3neg pour restreindre la différenciation des cellules T encéphalitogènes en lymphocytes Th17 en trans et ainsi inhiber le développement de l'EAE. Nous avons également montré que l'expression de PD-1 par les cellules T 2D2, mais pas sur les lymphocytes T "bystander", était requise dans cet effet inhibiteur. Par ailleurs, nous avons analysé si des gènes étaient différentiellement exprimés suite à l'activation de la voie E2/RE? dans les lymphocytes T CD4+ "bystander". Nous avons observé que l'expression du gène de la cathélicidine, un peptide antimicrobien possédant des propriétés immunomodulatrices était positivement régulée par la voie E2/RE? dans les lymphocytes T CD4+. En conclusion, les résultats de ma thèse montrent que l'E2 agit sur des cellules T conventionnelles CD4+ Foxp3neg pour inhiber secondairement la différenciation de cellules Th1 et Th17 spécifiques d'autoantigènes en trans et inhiber l'EAE. La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels la signalisation REa module les cellules T CD4+ Foxp3neg pourrait permettre d'optimiser le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le but de mimer l'effet bénéfique de la grossesse chez les patientes atteintes de SEP.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guéry, Jean-Charles
Laffont-Pradines, Sophie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Sclérose en plaques - Encéphalomyélite auto-immune expérimentale - Récepteur aux oestrogènes - Oestrogènes - Lymphocytes T CD4+
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Mar 2017 09:26