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Moulis, Manon. Implication des protéines BNIP3 et OPA1 dans la balance entre survie par autophagie-mitophagie et mort par apoptose dans les neurones

Moulis, Manon (2016). Implication des protéines BNIP3 et OPA1 dans la balance entre survie par autophagie-mitophagie et mort par apoptose dans les neurones.

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Résumé en francais

Les mitochondries sont des organites essentiels qui fusionnent et fissionnent en permanence. Cette dynamique est régulée par différentes GTPase, notamment OPA1 qui est impliquée dans la fusion mitochondriale. OPA1 possède également une fonction anti-apoptotique, régulée par BNIP3, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2. En conditions de stress, comme l'hypoxie, la protéine BNIP3 est induite et inhibe OPA1, ce qui conduit à une fragmentation des mitochondries et à l'apoptose. En plus de sa fonction pro-apoptotique, BNIP3 a récemment été impliquée dans l'autophagie et la mitophagie, une forme d'autophagie sélective des mitochondries qui assure le contrôle qualité de l'organite. Mon travail de thèse a visé à étudier l'implication des protéines BNIP3 et OPA1 dans la balance entre survie par autophagie-mitophagie et mort par apoptose dans les neurones. La protéine BNIP3 a été induite ou surexprimée en utilisant, respectivement, un mimétique de l'hypoxie ou des lentivirus, dans des neurones en culture primaire. Par des analyses biochimiques et de microscopie nous avons étudié les effets de cette induction/surexpression sur la morphologie mitochondriale, l'autophagie-mitophagie et l'apoptose, ainsi que l'impact d'OPA1 sur ces processus. Nous avons montré que l'induction de BNIP3 provoque une séquence d'évènements qui débute par la fragmentation du réseau mitochondrial, est suivie par un processus d'autophagie-mitophagie de survie et se termine par la mort des neurones. Alors que la surexpression d'OPA1 diminue la fragmentation des mitochondries et la mort des neurones, elle n'affecte pas l'autophagie-mitophagie dans nos conditions. Les mutations du gène d'OPA1 sont responsables d'une maladie neurodégénérative, l'Atrophie Optique Dominante Autosomale de type 1 (ADOA1), qui se traduit par une atrophie du nerf optique, pouvant conduire à la cécité, et des atteintes neurologiques extra-oculaires variées. Nous avons démontré dans des modèles in vitro et in vivo de l'ADOA1 que le taux de protéine BNIP3 basal est réduit. Ceci s'accompagne in vitro d'une diminution de l'autophagie-mitophagie qui pourrait contribuer à sensibiliser les neurones haploinsuffisants en protéine OPA1 à différents stress. BNIP3 participerait donc, de concert avec son partenaire OPA1, au contrôle du destin des neurones, favorisant la survie cellulaire grâce à son activité pro-autophagique et mitophagique lors de dommages modérés, mais entraînant la mort quand les dommages sont trop conséquents. La découverte d'une modulation de l'expression de BNIP3 dans des modèles d'ADOA1 permet de proposer un rôle de la protéine dans l'étiologie de la maladie.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Belenguer, Pascale
Arnauné, Laetitia
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherches sur la Cognition Animale (CRCA), UMR 5169
Mots-clés libres :Mitochondrie - OPA1 - BNIP3 - Autophagie-mitophagie - Apoptose - Neurones
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Apr 2017 10:42