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Benmimoun, Billel. Le contrôle micro/environmental de l'homéostasie du système sanguin de la larve de drosophile

Benmimoun, Billel (2014). Le contrôle micro/environmental de l'homéostasie du système sanguin de la larve de drosophile.

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Résumé en francais

L'homéostasie du système sanguin est préservée grâce à une régulation très fine de la balance entre le maintien et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques et de leurs descendances. Cet équilibre est régulé par une relation complexe de signaux intrinsèques (cellulaires autonomes) issus de la cellule elle-même et de signaux extrinsèques (cellulaires non-autonomes) issus des cellules voisines (microenvironnement) et de l'environnement (tels que les conditions nutritionnelles ou la présence de pathogènes). La dérégulation de l'équilibre du système hématopoïétique est à l'origine de nombreuses pathologies chez l'homme dont des leucémies. Au cours de ma thèse, je me suis attaché à décrypter et à comprendre dans quelle mesure et par quels mécanismes ces facteurs extrinsèques du microenvironnement et de l'environnement influencent le destin des précurseurs hématopoïétiques et l'homéostasie du système sanguin. Je me suis plus précisément concentré sur l'impact de la nutrition et la voie de signalisation Insuline/TOR ainsi que sur le rôle d'un microenvironnement spécialisé appelé " la niche hématopoïétique " dans le maintien indifférencié des progéniteurs sanguins de la larve de Drosophile. Différents aspects du développement des cellules sanguines sont conservés de la Drosophile aux mammifères aussi bien d'un point de vue ontogénique et fonctionnel que par l'implication de régulateurs transcriptionnels et voies de signalisations similaires. Plus particulièrement, l'organe hématopoïétique de la larve de Drosophile appelé " glande lymphatique ", qui contient à la fois des progéniteurs sanguins et leurs descendances, s'est illustré comme un excellent modèle pour décrypter les bases moléculaires et les mécanismes intra et extracellulaires qui contrôlent le destin des cellules hématopoïétiques et ainsi l'équilibre du système sanguin. Dans cet organe, les progéniteurs hématopoïétiques, appelés également prohémocytes, forment la Zone Médullaire et se différencient dans la Zone Corticale. La glande lymphatique présente également une troisième zone appelée Centre de Signalisation Postérieur (PSC) exprimant le facteur de transcription de type EBF/Collier et proposée comme niche hématopoïétique. Mon premier projet de thèse consistait à étudier l'impact de la nutrition et de la voie de signalisation Insuline/TOR dans le contrôle de l'homéostasie de la glande lymphatique. En effet, adapter le développement et l'homéostasie des tissus aux conditions nutritionnelles et au stress métabolique représente un enjeu majeur pour chaque organisme. Par des expériences de perte et de gain de fonction dirigées, nous avons montré que la voie de signalisation Insuline/TOR contrôle l'homéostasie de la glande lymphatique en agissant à la fois sur la croissance du PSC et de manière cellulaire autonome sur le destin des précurseurs hématopoïétiques. De plus, les expériences de carence nutritionnelle mettent en évidence un contrôle nutritionnel du devenir des progéniteurs sanguins. Ainsi, nous avons montré pour la première fois que la signalisation Insuline/TOR relie le maintien de l'homéostasie du système sanguin aux conditions nutritionnelles de la larve de Drosophile. Mon deuxième projet de thèse consistait à étudier le rôle du PSC (microenvironnement) proposé comme niche hématopoïétique dans le maintien de l'homéostasie de la glande lymphatique. En effet, les communications dynamiques entre les cellules souches et leurs microenvironnements jouent un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie des tissus. Par l'ablation génétique du PSC, nos résultats montrent clairement que le PSC n'est pas requis pour le maintien de l'état indifférencié des progéniteurs hématopoïétiques. De plus, l'inhibition ciblée du facteur de transcription Collier/EBF dans les progéniteurs hématopoïétiques est suffisante pour induire leur différenciation précoce. Ainsi, nos résultats suggèrent un nouveau modèle de régulation du système hématopoïétique de la larve de Drosophile ; indépendant du PSC mais qui fait appel à une fonction cellulaire autonome de Collier/EBF dans les progéniteurs sanguins.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Waltzer, Lucas
Haenlin, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Drosophile - Hématopoïèse - Insuline/TOR - Nutrition - Niche hématopoïétique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 May 2017 16:59