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Al Oustah, Amir. Cell fate diversification in the developing ventral spinal cord : an essential role for Sulf1 in controlling the dynamics of Shh signalling

Al Oustah, Amir (2014). Cell fate diversification in the developing ventral spinal cord : an essential role for Sulf1 in controlling the dynamics of Shh signalling.

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Résumé en francais

Les nombreux types cellulaires qui composent le système nerveux central des vertébrés, neurones et cellules gliales, sont générés au cours du développement embryonnaire par des progéniteurs neuraux qui se différencient suivant un programme spatial et temporel très précis. De façon remarquable, neurones et cellules gliales sont générés de manière séquentielle au cours du développement neural; la gliogenèse débute en effet secondairement à la différenciation des neurones. Les mécanismes moléculaires qui contrôlent la genèse de cette diversité neurale ont été partiellement élucidés dans la moelle épinière embryonnaire ventrale. Dans ce tissu, le facteur morphogène Sonic Hedgehog (Shh) représente le principal acteur de la production de sous-populations neuronales et gliales. Shh, sécrété à partir de cellules sources localisées en position médiane ventrale du tube neural, diffuse en direction dorsale sous forme d'un gradient de concentration décroissant. En fonction de leur position dans le tube neural, les progéniteurs neuraux, soumis à différentes doses de Shh, expriment alors un code transcriptionel spécifique qui détermine l'identité des neurones auxquels ils donnent naissance. Ces progéniteurs s'organisent alors en domaines qui correspondent à des groupes de cellules de même identité. En particulier, les progéniteurs neuraux les plus ventraux, inclus dans le domaine p3, expriment le facteur de transcription Nkx2.2 et génèrent des interneurones de type V3 alors que les progéniteurs neuraux du domaine pMN, situé dorsalement, expriment le facteur de transcription Olig2 et génèrent des neurones moteurs. La mise en place de ces domaines ventraux est un processus progressif qui dépend d'une régulation temporelle de l'activité de Shh. En effet, en réponse à de faibles doses de Shh, l'expression de Olig2 est tout d'abord initiée dans les progéniteurs neuraux ventraux, situés à proximité de la source du morphogène. Une augmentation de la dose de Shh est ensuite responsable de l'activation de Nkx2.2 dans les progéniteurs les plus ventraux. De par son activité de répresseur transcriptionnel, Nkx2.2 réprime alors l'expression de Olig2 dans ces cellules donnant ainsi naissance aux deux domaines distincts p3 et pMN. De manière remarquable, une réorganisation spatiale de ces profils d'expression génique, conduisant à la formation d'un nouveau domaine appelé p*, est observée au stade d'initiation de la gliogenèse. Le domaine p* apparait suite à l'induction de Nkx2.2 dans les progéniteurs Olig2 du domaine pMN. La co-expression de ces deux facteurs de transcription est maintenue à ces stades et est responsable de l'engagement de ces progéniteurs vers un destin oligodendrocytaire. Des travaux réalisés dans l'équipe ont montré qu'une augmentation temporelle de l'activité Shh était également responsable de l'induction de Nkx2.2 au stade d'initiation de la gliogenèse. Un acteur clé dans ce processus, appelé Sulfatase1 (Sulf1) a été identifié dans l'équipe. Sulf1 appartient à la famille des endosulfatases extracellulaires dont l'activité est de moduler le profil de sulfatation des héparanes sulfates à protéoglycanes (HSPGs), composants de la matrice extracellulaire, modulant ainsi leur interaction avec de nombreuses molécules de signalisation. Mon projet de thèse était principalement axé sur l'étude du rôle et du mode d'action de Sulf1 dans le contrôle temporel de l'activité Shh au cours du développement neural. Mes travaux de thèse, principalement basés sur l'utilisation du poisson zèbre, ont montré le rôle essentiel de Sulf1 aux deux étapes clés de la formation des domaines de progéniteurs puis du réarrangement de ces domaines. En effet, la perte de fonction de Sulf1 est suffisante pour inhiber, initialement, la formation du domaine p3 et ainsi la genèse des interneurones V3, puis plus tardivement, la formation du domaine p* et par conséquent la production des cellules gliales issues de ce domaine. A ces différents stades, Sulf1 agit en stimulant l'activité du facteur Shh, étape essentielle à l'induction de Nkx2.2. Une analyse détaillée de l'expression de Sulf1 a permis de montrer que l'enzyme s'exprime de manière spécifique dans les cellules sources de Shh et, point important, l'expression de Sulf1 dans les cellules sources débute précisément aux stades d'induction de Nkx2.2. Des travaux réalisés dans l'embryon de poulet nous ont ensuite permis de proposer un mode d'action original impliquant Sulf1 dans la production d'une forme active de Shh à chaque étape clé de la formation des domaines ventraux et de leur réorganisation. En conclusion, nos travaux, en montrant que Sulf1est un régulateur essentiel à la genèse de sous-populations neurales dans la moelle épinière, ont permis d'identifier un nouvel acteur de la régulation temporelle de l'activité de Shh et de mettre en évidence un mode de régulation tout à fait original impliquant un changement temporel des propriétés des cellules sources du facteur morphogène.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Soula, Cathy
Danesin, Cathy
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Sulfatase1 - Sonic hedgehog - Neurogenèse - Gliogenèse - Moelle épinière
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 May 2017 09:55