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Müller, David. Conséquences traductionnelles de la perte de 4E-BP1 dans l'adénocarcinome pancréatique

Müller, David (2016). Conséquences traductionnelles de la perte de 4E-BP1 dans l'adénocarcinome pancréatique.

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Résumé en francais

L'adénocarcinome pancréatique est la 4ème cause de décès liés aux cancers dans les pays occidentaux et constitue un véritable défi, tant l'absence de traitement curatif assombrit son pronostic. Les récurrents échecs des thérapies ciblées soulignent la particularité de sa physiopathologie vis-à-vis des autres cancers et la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La mutation activatrice de l'oncogène KRAS, considérée comme l'événement initiateur de la carcinogenèse pancréatique, est retrouvée dans plus de 90% des cas. L'activation consécutive des voies de signalisation MAPK et PI3K amorce la transformation tumorale et constitue un trait caractéristique du cancer pancréatique. Si la synthèse protéique est altérée dans de nombreux cancers, elle semble jouer un rôle encore plus important dans le cancer du pancréas, puisqu'elle se situe au carrefour de voies fortement activées. Les altérations des facteurs régulant l'initiation sont majoritaires, et ont pour but de détourner la machinerie traductionnelle, à l'avantage de la cellule cancéreuse. Si la cellule cancéreuse présente un niveau de synthèse protéique globalement élevé, l'augmentation sélective de la traduction de certains ARNm semble définir des comportements propres aux différents types de cancers. L'adénocarcinome pancréatique est caractérisé par une perte d'expression du répresseur traductionnel 4E-BP1 dès les stades précoces de la transformation, qui n'est observée dans aucun autre cancer. L'objectif de ces travaux était de mettre en évidence les processus cellulaires affectés par la perte de 4E-BP1, ainsi que leurs conséquences sur le développement du cancer pancréatique. Mes résultats démontrent que si l'absence de 4E-BP1 est favorable à la régénération tissulaire dans le contexte de la pancréatite, elle confère un avantage prolifératif aux cellules cancéreuses pancréatiques exprimant KRAS muté, en favorisant leur réplication. Cette faculté est acquise au travers d'une dérégulation de la synthèse d'effecteurs décisifs pour l'entrée en phase S et l'initiation de la réplication. Ceci suggère que la perte de 4E-BP1 pourrait constituer un mécanisme de résistance à la chimiothérapie en favorisant la réplication des cellules cancéreuses. En effet l'amorçage de nouveaux foyers de réplication pourrait permettre d'échapper à l'incorporation d'analogues toxiques de nucléosides tels que la gemcitabine. L'utilisation d'inhibiteurs de la traduction pourrait ainsi constituer une nouvelle approche thérapeutique, en bloquant la réplication et en potentialisant l'effet de la chimiothérapie.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Pyronnet, Stéphane
Martineau, Yvan
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :4E-BP1 - Traduction - Traductome - Cancer du pancréas
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 May 2017 12:55